Имунологичен и алергологичен частен център

Цьолиакия е мултигенно хронично възпалително заболяване, което се проявява при генетично предразположени индивиди след прием на глутен и се характеризира с хронично възпаление на тънките черва, водещо до вилозна атрофия. Болестта засяга жените два пъти по-често от мъжете и е рядкост сред африканското, японското и китайското население.

Разпространението на клинично диагностицирано заболяване в Европа е 0,33 - 1,06% при деца и 0,18 - 1,2% при възрастни. Най-голямото разпространение е във Финландия (2,4%), а най-ниско в Германия (0,3%). При роднини от първа и втора степен разпространението е 3,0 - 15%, при пациенти със синдром на Даун, синдром на Търнър, диабет тип 1, автоимунен тиреоидит и лимфоцитен колит, разпространението на целиакия е 5 - 10%, въпреки че някои авторите отчитат до 27%.

Целиакия се характеризира с:

  • различни комбинации от зависими от глутен клинични прояви,
  • специфични антитела (антитела срещу тъканната трансглутаминаза - анти-TTG, антитела срещу ендомизий - EMA и антитела срещу дезаминирани глиадинови пептиди - DGP),
  • HLA - DQ2/HLA-DQ8 хаплотипове,
  • ентеропатия.

Патогенеза

1. ЕКОЛОГИЧНА

Въпреки че факторите на околната среда все още не са напълно проучени, се смята, че в допълнение към глутена, вирусите (аденовирус 12), паразитите, стресът, раждането, преодоляването на инфекциозния ентерит могат да бъдат причинителите на заболяването.

Основните източници на глутен са зърнените култури - пшеница, ръж и ечемик. Последните открития отхвърлят овеса като източник на глутен, въпреки че все още се препоръчва изключването му от диетата.

imuno-allergo

2. ГЕНЕТИЧНИ

Основната генетична предразположеност са определени варианти на алела HLA, основната система за хистосъвместимост при хората. HLA молекулите II са диагностично важни за цьолиакия. класове, разположени на късото рамо на хромозома 6. По-голямата част от пациентите с целиакия (до 95%) имат в генотипа си HLA-DQ2 хетеродимер в конфигурацията на цис (по-често в Централна и Северна Европа), кодиран от HLA-DR3-DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01 или транс (по-често в средиземноморските страни) кодирани HLA-DR11-DQA1 * 05: 05-DQB1 * 03: 01/DR7-DQA1 * 02: 01-DQB1 * 02: 02, останалите пациенти (особено Местните американци) показват наличието на хетеродимер HLA-DQ8, кодиран от DQA1 * 03: 01-DQB1 * 03: 02.

Броят на пациентите с цьолиакия, които не носят DQ2 или DQ8, е 0,4%. Въпреки че до 25-30% от здравото население носи тези хетеродимери в сравнение с 95% от пациентите с целиакия, тяхното присъствие значително увеличава възможността за цьолиакия.

В момента са известни 27 други генетично рискови локуса с умерен риск от развитие на целиакия, но са известни и защитни генетични локуси (напр. IL12A, CCR1, CCR2, CCR3, CCR5, LPP, SH2B3, IL18R1, IL18RAP, TAGAP и CTLA4).

3. ИМУНОЛОГИЧНИ

Целиакията не е хранителна алергия, но е възпалително заболяване, причинено от наличието на глутен в храната. Различните глутенови пептиди участват в болестния процес по различни начини, някои фрагменти са токсични, други имуногенни. Въпреки това, един и същ пептид може да има и двете свойства.

Клинична картина и диагноза

В миналото целиакията е била болест на деца с типични симптоми, но днес те съставляват най-голямата група от новодиагностицирани пациенти на възраст между 45 и 65 години. Клиничната му картина зависи от степента на хистологичните промени в тънките черва, от храненето (главно от приема на хранителен глутен) и от възрастта. Въпреки значителния напредък в диагностиката, все още се предполага, че болестта е недостатъчно диагностицирана. Поради разнообразието от симптоми, както деца, така и възрастни, които изпитват симптомите, изброени в таблица №. 1.

Асимптоматичните деца и възрастни, изложени на риск от цьолиакия, също трябва да бъдат изследвани при диагностициране на следните заболявания (така наречените заболявания, свързани с целиакия):

  • захарен диабет тип 1,
  • Синдром на Даун,
  • Синдром на Търнър,
  • Синдром на Уилямс-Беурен,
  • дефицит на селективен имуноглобулин А (IgA),
  • IgA нефропатия при възрастни,
  • Болест на Адисън,
  • автоимунно чернодробно заболяване,
  • младежки хроничен артрит,
  • артрит при възрастни,
  • Синдром на Сьогрен,
  • автоимунен тиреоидит,
  • идиопатична разширена кардиомиопатия,
  • роднини от първа степен.

Класификация според клиничната проява:

  1. клинична (симптоматична) целиакия - пациентът има клинични признаци, положителни автоантитела, хистологично потвърдени промени в лигавицата,
  2. тиха целиакия - пациентът няма клинични признаци, хистологичната находка е същата като при клинична целиакия, в кръвта присъстват положителни автоантитела,
  3. латентна целиакия - пациентът има клинични признаци, хистологично присъства повишено натрупване на интраепителни лимфоцити (IEL), в кръвта присъстват положителни автоантитела,
  4. потенциална цьолиакия - пациентът няма клинични признаци, а заболяване, свързано с цьолиакия; хистологично само увеличен брой IEL може да има положителни автоантитела в кръвта.

Най-добрата комбинация за скрининг на целиакия е тест за IgA антитела срещу TTG + IgG антитяло срещу DGP. Също така е подходящо да се продължи изследването на IgG антитела срещу глиадин, особено при деца под 2 години, тъй като нивото на IgA антитела срещу TTG и IgA антитела срещу глиадин има много колебателен характер през този период от живота.

Препоръчителна честота на изследване на антитела

Кръвните антитела трябва да се изследват при установената диагноза на целиакия след диета, както следва: след първия месец, след три, шест и дванадесет месеца като проверка за ефективността (и спазването) на диетичните мерки, а след това редовно веднъж годишно.

При строга диета стойностите на всички антитела, тествани в кръвта, трябва да бъдат отрицателни, но времевият ход е много индивидуален. Лекото и краткосрочно излагане на антигени може да не доведе до появата на циркулиращи антитела в кръвта.

Нови потенциално полезни групи автоантитела:

  1. антикалретикулинови антитела - Мониторингът на клас IgA може да бъде от значение при рефрактерна целиакия (повишени нива на анти-CR IgA също се установяват при строга безглутенова диета и негативност на AGA, анти-TTG и често EMA); открити при няколко заболявания (SLE, автоимунен тиреоидит),
  2. антизонулинови антитела (AZP) - установено е повишено ниво при целиакия (предполага се, че пропускливостта на междуклетъчните връзки в GIT е увеличена и че е повишена пропускливостта на глутен за тялото),
  3. антигелзолинови антитела.

Генетични тестове (имуногенетични белези - HLA антигени)

Генотипизирането на DQ2/DQ8 хаплотипове значително допринася за сложната диагностика на цьолиакия. Според насоката EPSGHAN (2012), тя е част от диагностичните алгоритми и нейното значение се крие в:

  1. с висока отрицателна прогнозна стойност в случаи на диагностично съмнение,
  2. в случаи с висока суспензия за цьолиакия, с високи нива на анти-TTG (> 10 x нормално) и HLA-DQ2/DQ8 позитивност - не се изисква дуоденална биопсия за диагностициране на цьолиакия.

Тълкуване на резултатите от генетичните тестове:

Хистология

Хистологично и хистохимично изследване остават проби, взети от тънките черва златен стандарт за окончателна диагноза на цьолиакия. Биопсията винаги трябва да се извършва след оценка на резултатите от биохимични и имунологични изследвания, освен ако пациентът все още не е на безглутенова диета.

Хистологията може да бъде пропусната, ако пациентът отговаря на 3 критерия:

  1. има типични или нетипични клинични симптоми,
  2. има 10-кратно повишен анти-TTG IgA, EMA положителен,
  3. хетеродимерът HLA-DQ2 и/или HLA-DQ8 е положителен.

В повечето случаи е достатъчна дълбока дуоденоскопия (аборално от Vater папилата), която може да се направи по време на рутинен гастрофиброскопски преглед. Обстойното изследване обаче се състои в вземане на 6 проби от дисталния дванадесетопръстник.

Физиологично индексът на вилозната крипта е 4 - 5: 1. Намирането на малък брой интаепителни лимфоцити, главно на базата на крипти, е нормална находка. Мненията за интраепителните лимфоцитни прагове са се променили, като понастоящем 25 лимфоцити на 100 ентероцита са признати за значителна интраепителна лимфоцитоза.

Хистологична класификация на цьолиакия (разработено от Марш, впоследствие модифицирано от Оберхубер):

  • категория 0: нормална находка и е запазена за доказана целиакия на диета без глутен,
  • тип 1 (инфилтративен тип): непокътната архитектура на лигавицата и значителна интраепителна лимфоцитоза; за разлика от други причини, при цьолиакия може да се наблюдава акцентиране на интраепителни лимфоцити към върховете на вили,
  • тип 2 (хиперпластичен тип): криптите се удължават, без подчертано скъсяване на вили; този тип е много рядък,
  • тип 3 (разрушителен тип): според степента на атрофия го разделяме на три категории:
    • А - частична атрофия,
    • Б - субтотална атрофия,
    • С - тотална атрофия.

Оригиналната категория 4 на Марш беше премахната - това беше главно моноклонална интраепителна пролиферация на лимфоцити, което вече принадлежи към въпроса за неходжкиновите злокачествени лимфоми.

При неусложнена целиакия и при рефрактерна целиакия тип 1 интраепителиално CD8 лимфоцитите преобладават над CD3 лимфоцитите, което представлява 50-100% от интраепителните лимфоцити. Намаляването на CD8 под 50% се счита за отклонен имунофенотип, 80% от тези случаи представляват моноклонална пролиферация, която е рискована, вероятно предшественик на развитието на ентеропатичен Т-клетъчен лимфом.

Ендоцитоскопията, която използва визуализация на тънкочревната лигавица на клетъчно ниво, се оказва обещаващ метод за определяне на вилозна атрофия. Постига чувствителност от 88% и специфичност от 100%, особено при определяне на по-напреднали хистологични стадии на цьолиакия.

Понастоящем изследванията с помощта на капсулна ентероскопия и конфокална лазерна ендомикроскопия могат да се считат за експериментални.

При напреднала цьолиакия (рефрактерна спру) биопсията с определяне на имунофенотипа на интраепителните Т-лимфоцити е от решаващо значение за прогнозата и лечението:

  1. тип 1 без анормални интраепителни Т клетки,
  2. тип 2 с анормален фенотип на интраепителни Т-лимфоцити - счита се за криптогенен лимфом и няма добра прогноза.
Таблица No. 4: Хистологична диференциална диагноза на цьолиакия
Инфекция с H. pyloriнараства Специфика на IEL
пептичен дуоденитатрофия на ворсите
хранителни алергиинараства IEL ± атрофия на ворсинките
тропически спруатрофия на ворсинки + хиперплазия на криптата
дисмикробия, различни инфекции± увеличаване IEL ± атрофия на ворсинките
постинфекциозна (вирусна) ентеропатиянараства IEL + атрофия на вили
наркотицинараства IEL + атрофия на вили
автоимунна ентеропатиянараства IEL + атрофия на власинки ± хиперплазия на криптата
екстраинтестинални автоимунни заболяваниянараства IEL ± атрофия на ворсинките
болест на микровиллозното включванеатрофия на ворсите
Дефицит на IgAнараства IEL + атрофия на вили
Болест на Crohn и улцерозен колитнараства IEL + атрофия на вили

Ако няма подобрение в клиничното състояние и нормализиране на автоантитела, ние повтаряме биопсията!

Допълнителни прегледи

При рефрактерните спру активното търсене на лимфом и карцином е важно, така че все още е най-подходящият метод CT/MR ентероклиза.

Лечение

Целиакия не може да бъде излекувана.
Считаме, че единственото лечение е последователната безглутенова диета (пропуск на глутена от диетата, т.е. изключване на пшеница, ечемик, ръж, както и обсъжданите овесени ядки от диетата). Трябва да се обърне внимание на различните хранителни съставки, които могат да съдържат глутен в технологичния процес на приготвяне на храна. Приемът на глутен в количество по-малко от 10 mg на ден се счита за безопасно. Само след две седмици диети повечето пациенти забелязват подобрение в състоянието си, но значително подобрение става очевидно едва след няколко месеца - при млади хора и при пациенти в напреднала възраст дори след 2-3 години.

Тъй като вторичната непоносимост към лактоза и непоносимост към мляко са често срещани при пациенти с цьолиакия, препоръчително е да се пропусне млякото и млечните продукти за преходен период (минимум 6 седмици) като част от стратегията за лечение и повечето пациенти започват определено количество мляко след постепенно възстановяване на лигавицата и функцията на границата на четката.

Кога да спазвате строга диета без глутен:

  1. позиция. анти-TTG + позиция. HLA DQ2 и/или DQ8 + позиция. DGP,
  2. отричам. анти-TTG + позиция. HLA DQ2 и/или DQ8 + позиция. DGP.

Завършете находката с хистология.

Заместването е важно
Калций, фолати, желязо, витамин В12, витамини А, D, Е, К.

Състоянието на диета без глутен може да бъде частично повлияно от храносмилателни ензими и пробиотици като:

  • Лактобацилус - ацидофилус, рамнос, реутери, казеи,
  • Bifidobacterium - lactis, infantis, longum.

Лечението на бъдещето

  1. Диетичните модификации се считат за безопасни: някои видове пшеница с много нисък алфа и бета глутен, неимуногенетични древни видове пшеница, Psyllium като заместител на глутена.
  2. Инхибиране на пропускливостта и реконструкцията на лигавицата - блокада на Zonulin/ZOT рецептор.
  3. Потискане на представящия антиген - инхибиране на тъканната трансглутаминаза 2.
  4. Блокада - HLA DQ2/DQ8.
  5. Цитокин и противовъзпалителна терапия - противовъзпалителни съединения (будезонид), увеличаване на регулаторните цитокини, блокада на възпалителни цитокини (анти-IL-10, анти-IFN-гама, анти-TNF-алфа, анти-IL-15).
  6. Активиране на лимфоцитите - адхезионна блокада.
  7. Имуномодулация, индукция на толерантност, глутенова ваксинация, паразитна инфекция (Necator americanus).
  8. Трансплантация на стволови клетки.

Усложнения и последици от диагнозата цьолиакия

Нелекуваната или късно диагностицирана целиакия (над 50-годишна възраст) се счита за предракова!Разпространението на злокачествените заболявания при пациенти с тази диагноза е 8-10%. Този риск може да бъде повлиян от стриктно спазване на безглутенова диета и след 5 години спазване рискът вече не се различава от здравата популация.

Най-честите усложнения:

  1. Неходжкиновият лимфом и Т-лимфом вероятно се дължат на отслабена имунна система чрез дългосрочна антигенна стимулация с глутен. Свързаният с ентерит Т-лимфом е усложнение на рефрактерна целиакия от тип 2. Лимфом трябва да се търси винаги, когато заболяването се рецидивира със загуба на тегло, треска и болки в корема.
  2. Аденокарцином на тънките черва.
  3. Клетъчен карцином на хранопровода.
  4. Рефрактерна спру - симптоматична тежка вилозна атрофия на тънките черва, която прилича на клинична картина на целиакия, но не отговаря на строга безглутенова диета (с продължителност най-малко 6 месеца) и състоянието не може да бъде обяснено с други причини за вилозни атрофия или откриване на чревен лимфом. Усложнения - лимфом, улцерозен йеюноилеит и колаген.
  5. Язвен йеюноилеит.
  6. Колаген спру.

Броят на новодиагностицираните случаи на целиакия сред населението в световен мащаб нараства през последните години. Също така благодарение на висококачествената лабораторна диагностика, която вече е рутинно достъпна в Словакия днес, без да се изключва портфолиото от изследвания на Alpha Medical. Въпреки това много пациенти, особено тези с извън чревни клинични симптоми на това заболяване, продължават да остават неразпознати за дълго време и задачата на образователните дейности на всички заинтересовани специалисти е да променят този факт възможно най-скоро в полза на пациентите.