Видео: Работа за промяна - как вашата диета може да поддържа вашите гени и здраве? (Февруари 2021)
елементи
- стареене
- заболявания
- метаболизъм
Известно е, че хранителните ограничения при много видове удължават живота. Сега е доказано, че намалява увреждането на ДНК и удължава живота на мишки, които моделират нарушения на възстановяването на човешка ДНК. Вижте буква p. 427
Натрупването на увреждане на ДНК е необходим страничен ефект от живота и е една от основните причини за стареенето на клетките и организмите. Компромисното възстановяване на ДНК води до трайно увреждане на ДНК, причинявайки свързани с възрастта нарушения и съкращавайки продължителността на живота. При хората това може да се прояви като прогероидни синдроми, при които децата или възрастните стареят много бързо. На страница 427, Vermeij et al. 1 показват, че относително лека степен на диетични ограничения може значително да увеличи продължителността на живота на два миши модела на тези човешки синдроми.
Авторските миши щамове носят мутации в гени, които участват в процес на възстановяване на ДНК, наречен възстановяване на ексцизия на нуклеотиди (NER). В един щам мутацията намалява производството на протеин ERCC1, който обикновено образува комплекс с ДНК ендонуклеазния ензим, за да образува ДНК фрактури и акцизни увредени последователности. ERCC1 мутациите могат да причинят три заболявания при хората 2 - ускорено разстройство на стареенето Синдром на Cockay и синдром на профероид XFE и ксеродерма пигментозум, при които хората са много податливи на увреждане на ДНК от слънчева светлина. Във втория миши щам мутацията инхибира производството на друга ДНК ендонуклеаза, наречена XPG. Мутации в човешкия XPG могат да възникнат като пигментна ксеродерма и синдром на Cockay 3 .
По-рано беше показано, че 4 мишки, които имат мутации в Ercc1, показват много от реакциите на метаболитен стрес, наблюдавани при здрави мишки, изложени на диетични ограничения.Смята се, че това е реакция за оцеляване, която помага да се защитят NER-дефицитни мишки. Vermeij и сътр. следователно той изследва дали диетичните ограничения могат да увеличат тези защитни реакции в техните животински модели. Всъщност ограничението от 30% доведе до значително удължаване на продължителността на живота на двата щама на мишки в сравнение с братя и сестри, получили неограничен достъп до храна (хранени по желание).
Слабостта на много проучвания относно хранителните ограничения е неспособността им внимателно да изследват физиологичните и структурните свойства на изследвания организъм, които могат да се използват заедно за определяне на здравословен начин на живот. Изследването с Vermeij и колеги е добре дошло изключение, тъй като изследва редица важни характеристики - включително тези, свързани с мозъка и нервно-мускулните системи, които са особено уязвими към увреждания при нарушения на възстановяването на човешка ДНК 5. Забележително откритие е, че мутантните мишки, подложени на диетични ограничения, задържат 50% повече неврони, отколкото братя и сестри, хранени ad libitum. В допълнение, маркерите за увреждане на ДНК бяха намалени при диетични животни (фиг. 1) и профилите на транскрипция бяха по-добре запазени.
а, Нуклеотидната ексцизионна поправка (NER) е процес, чрез който се възстановява увреждането на ДНК. Мишките, които имат генетични мутации в гените Ercc1 или Xpg, нямат дефицит на NER. ДНК уврежданията се натрупват, сигнализирането на IGF1 се потиска и мишките стареят с ускорена скорост. Начините, по които тези процеси влияят на стареенето, са неясни (пунктирани стрелки). б, Vermeij и сътр. 1 показва, че диетичното ограничение на NER-дефицитни мишки намалява увреждането на ДНК и допълнително потиска IGF сигнализирането. Средната продължителност на живота на мишките се увеличава значително в сравнение с аналозите, които се хранят свободно и остават здрави по-дълго.
Изображение в пълен размер
Появиха се още няколко интересни открития. Например авторите показват, че при мишки с дефицит на ERCC1, хранени ad libitum, гените, кодиращи големи протеини, са повредени повече от гените, кодиращи малки протеини. Това има смисъл, защото увреждането на ДНК възниква случайно. Като такива, дългите гени търпят непропорционално големи количества стохастични щети. Като друг пример, теглото на NER-дефицитни мишки, хранени ad libitum, постепенно намалява с течение на времето и Vermeij et al. установи, че тези животни умират, когато достигнат приблизително същото тегло като диетичните мутанти, които първоначално отслабват бързо, но след това поддържат постоянно тегло. Отново това има смисъл - загубата на тегло на мутантите, хранени ad libitum, отразява физиологичния спад, докато първоначалната загуба на тегло, свързана с планираното ограничаване на диетата, всъщност увеличава физиологията.
Известно е, че хранителните ограничения удължават здравословния живот на много видове 5. При нормално стареене неговите ефекти се модулират главно чрез инхибиране на молекулярния сигнален път 6 на IGF1 и mTOR, които играят роля в чувствителността на хранителните вещества. IGF сигнализирането вече е потиснато при NER-дефицитни мишки 2, така че е изненадващо, че дефектите, наблюдавани при тези животни, могат да бъдат частично елиминирани чрез диетични ограничения. Независимо от това, авторите потвърждават, че IGF1 и mTOR пътищата са допълнително потиснати в хранително ограничени мутанти, което предполага, че репресията на пътищата модулира удължаването на живота поне отчасти.
Но как ограничаването на диетата ограничава натрупването на увреждане на ДНК? Въпреки че Vermeij и сътр. да кажем, че е немислимо, че има роля за компенсаторни пътища, които подобряват възстановяването на ДНК, това е спекулация, която според нас заслужава допълнителни изследвания. Авторите също така предполагат, че при мишки с дефицит на NER има преувеличена реакция на увреждане на ДНК, вероятно като част от повишен отговор на организма към различни стресови сигнали. Едновременните корекции на метаболитната регулация, заедно с промените във функционирането на органелите, произвеждащи енергия, наречени митохондрии, също могат да изместят клетъчния метаболизъм към задачи, които предпазват генома от увреждане.
Друго наблюдение от Vermeij et al., Което може да покаже зависим от диетата механизъм за намаляване на увреждането на ДНК, е, че реакциите на молекулярен стрес се увеличават при животни с дефицит на ERCC1. Такива реакции на напрежение са частично модулирани чрез mTOR 6 сигнализиране. Дългосрочното лечение с рапамицин, молекула, която инхибира mTOR сигнализирането, намалява натрупването на увреждане на ДНК при друго нарушение на геномната нестабилност, синдром на Вернер 7. Има и други примери за ежедневно лечение с рапамицин, които причиняват значително удължаване на живота - например рапамицин утроява приблизително три пъти живота на мишки, които нямат митохондриален протеин, наречен Ndufs4, който участва в производството на енергия. .
Проучването на Vermeij и колеги значително подсилва доказателствата, подкрепящи идеята, че геномната нестабилност е основният механизъм, лежащ в основата на човешките прогероидни синдроми 9. В допълнение, пациентите с тези състояния могат да бъдат тествани за леки хранителни ограничения бързо и евтино. Няма съмнение, че констатациите на авторите ще доведат до рецензирани клинични изпитвания за умерено ограничаване на диетата и евентуално mTOR инхибитори при пациенти с прогероидни синдроми, които включват дефектна ДНК репарация.
И накрая, проучването трябва да осигури така необходимия темп за усилията за откриване на фармакологични миметици за ограничаване на храненето, които могат да се използват при хора. Но поради огромното генетично и екологично разнообразие сред хората и удивително разнообразните реакции на различни щамове мишки към диетичните ограничения 10, отговорите на индивидите към такива лекарства вероятно ще варират значително. Необходими са обширни клинични проучвания, преди да се препоръча диетично ограничение като общо лечение за защита на гените по време на нормалното стареене.
Бележки
Вижте всички новини и мнения
Свързани връзки
Свързани връзки в проучването на природата
- Стволови клетки: Синдромът на Даун е свързан със стареенето
- Стареене: смесени резултати за маймуни на диета
Коментари
Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако откриете нещо обидно или несъвместимо с нашите условия или насоки, означете го като неподходящо.