tbl 30x50 mg
Съдържание на резюмето на характеристиките (SPC)
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Имакребин 100 mg
филмирани таблетки
КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg иматиниб (като иматиниб мезилат).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Тъмно жълти до кафяво-оранжеви, с овална форма, филмирани таблетки с диаметър 10,1 mm (± 5%) с делителна черта от едната страна и „100“ от другата страна. Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Имакребин е показан за лечение на:
педиатрични пациенти с новодиагностицирана хронична миелоцитна левкемия (ХМЛ) с положителна (Ph +) хромозома Филаделфия (bcr-abl), при които трансплантация на костен мозък.
педиатрични пациенти с Ph + ХМЛ в хронична фаза след неуспех на лечението с интерферон алфа или в ускорена фаза.
възрастни и педиатрични пациенти с Ph + ХМЛ при бластна криза.
Ефектът на иматиниб върху трансплантацията на костен мозък не е установен.
При възрастни и педиатрични пациенти ефикасността на иматиниб се основава на общия процент на хематологичен и цитогенетичен отговор и преживяемост без прогресия при ХМЛ. С изключение на новодиагностицираната хронична фаза на ХМЛ, няма контролирани клинични проучвания, които да показват клинична полза или продължителна преживяемост при тези заболявания.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението трябва да започне при необходимост от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични злокачествени заболявания.
Предлага се таблетка от 400 mg за дози от 400 mg и повече (вижте препоръката за дозиране по-долу).
Предписаната доза се прилага перорално с храна и голяма чаша вода, за да се сведе до минимум рискът от стомашно-чревно дразнене. Дози от 400 mg или 600 mg трябва да се прилагат веднъж дневно, докато дози от 800 mg трябва да се прилагат като 400 mg два пъти дневно, сутрин и вечер.
За пациенти, които не могат да поглъщат филмирани таблетки, таблетките могат да се диспергират в чаша минерална вода или ябълков сок. Необходимият брой таблетки се добавя към подходящ обем напитка (приблизително 50 ml за таблетка от 100 mg и 200 ml за таблетка от 400 mg) и се смесва с лъжица. Суспензията трябва да се прилага веднага след пълното разпадане на таблетката (ите).
Дозировка при ХМЛ при възрастни пациенти
При възрастни пациенти с бластна криза препоръчителната доза Имакребин е 600 mg/ден. Бластната криза се определя от взривове в кръвта или костния мозък ≥ 30% или екстрамедуларно участие, различно от хепатоспленомегалия.
Продължителност на лечението: Ефектът от спирането на лечението след постигане на пълен цитогенетичен отговор не е проучен.
Повишаване на дозата от 600 mg до максимум 800 mg (приложени като 400 mg два пъти дневно) при пациенти с бластна криза може да се обмисли, освен ако не се появят тежки нежелани лекарствени реакции и тежка неутропения или свързана с не левкемия тромбоцитопения, при следните обстоятелства: неуспех да се постигне задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение; неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12-месечно лечение; или изчезването на предварително постигнат хематологичен и/или цитогенетичен отговор. След увеличаване на дозата, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможността за повишена честота на нежелани реакции при по-високи дози.
Дозировка при деца с ХМЛ
Дозировката при деца трябва да се определя от телесната повърхност (mg/m 2). Препоръчителната дневна доза е 340 mg/m 2 при деца с ХМЛ в хронична фаза и ХМЛ в напреднала фаза (общата доза не трябва да надвишава 800 mg). Лекарството може да се прилага или веднъж дневно, или дневната доза може да бъде разделена на две приема - едно сутрин и едно вечер. Понастоящем препоръките за дозиране се основават на малък брой педиатрични пациенти (вж. Точки 5.1 и 5.2).
Няма опит в лечението на деца под 2-годишна възраст.
Повишаване на дозата от 340 mg/m 2 дневно на 570 mg/m 2 дневно (общата доза от 800 mg не трябва да се надвишава) при деца може да се обмисли, освен ако има сериозни нежелани лекарствени реакции и е налице тежка неутропения или свързана с не левкемия тромбоцитопения присъства при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време), неуспех за постигане на задоволителен хематологичен отговор след най-малко 3 месеца лечение; неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12-месечно лечение; или изчезването на предварително постигнат хематологичен и/или цитогенетичен отговор. След увеличаване на дозата, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за възможността за повишена честота на нежелани реакции при по-високи дози.
Корекция на дозата за нежелани реакции
Нехематологични нежелани реакции
Ако при употребата на Имакребин се развие сериозна нехематологична нежелана реакция, лечението трябва да се прекрати, докато събитието не отзвучи. След това лечението може да продължи според случая, в зависимост от първоначалната тежест на събитието.
Ако билирубинът се повиши> 3 пъти над установената горна граница на нормата (IULN) или чернодробните аминотрансферази> 5 пъти IULN, Imacrebin трябва да се преустанови, докато нивата на билирубин се върнат 2/ден.
Хематологични нежелани реакции
В случай на тежка неутропения или тромбоцитопения се препоръчва намаляване на дозата или прекратяване на лечението, както е показано в таблицата по-долу.
Корекция на дозата при неутропения и тромбоцитопения:
Употреба при деца: Няма опит при деца с ХМЛ под 2-годишна възраст (вж. Точка 5.1).
Чернодробно увреждане: Иматиниб се метаболизира основно от черния дроб. Пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане трябва да получават най-ниската препоръчителна доза от 400 mg дневно. Дозата може да бъде намалена, ако не се понася (вж. Точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Оценка на чернодробната дисфункция:
ULN = горна граница на нормалния диапазон
Бъбречно увреждане: Поради незначителния бъбречен клирънс на иматиниб, не се очаква намаляване на клирънса на свободен иматиниб при пациенти с бъбречна недостатъчност. При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 20-59 ml/min), минималната препоръчителна доза трябва да бъде 400 mg дневно като начална доза. Въпреки че има много ограничена информация, при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс = 1, синузит, целулит, инфекция на горните дихателни пътища, грип, инфекция на пикочните пътища, гастроентерит, сепсис
Пневмонията се съобщава най-често при пациенти с трансформиран ХМЛ и при пациенти с GIST.
Главоболието е най-често при пациенти с GIST.
Като се вземат предвид пациентите години, сърдечни събития, включително застойна сърдечна недостатъчност, се наблюдават по-често при пациенти с трансформиран ХМЛ, отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.
Горещите вълни са най-чести при пациенти с GIST, а кървенето (хематом, кръвоизлив) е най-често при пациенти с GIST и трансформиран ХМЛ (CML-AP и CML-BC).
Плеврален излив се съобщава по-често при пациенти с GIST и при пациенти с трансформиран ХМЛ (CML-AP и CML-BC), отколкото при пациенти с хроничен ХМЛ.
6 + 7 Коремна болка и стомашно-чревно кървене са наблюдавани най-често при пациенти с GIST.
8 Съобщени са няколко фатални случая на чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза.
9 Мускулни и костни болки и свързани събития се наблюдават по-често при пациенти с ХМЛ, отколкото при пациенти с GIST.
Следните видове реакции са докладвани главно в постмаркетинговия опит с Imacrebin. Те включват спонтанни доклади за случаи, както и сериозни нежелани събития от текущи клинични изпитвания, програми с удължен достъп, клинични фармакологични проучвания и изследвания с неодобрени показания. Тъй като тези реакции се съобщават при неопределена популация, не винаги е възможно надеждно да се оцени тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията на иматиниб.
Таблица 2 Нежелани реакции от постмаркетинговите доклади
1 Смъртни случаи са съобщени при пациенти с напреднало заболяване, тежки инфекции, тежка неутропения и други сериозни съпътстващи заболявания.
Отклонения на лабораторните стойности
Цитопения, главно неутропения и тромбоцитопения, са наблюдавани многократно във всички клинични проучвания при ХМЛ, с тенденция да се появяват по-често при високи дози ≥ 750 mg (клинично изпитване фаза I). Честотата на цитопениите обаче ясно зависи и от стадия на заболяването, като неутропения от степен 3 или 4 (ANC 9/1) и тромбоцитопения (брой на тромбоцитите 9/1) се срещат 4 до 6 пъти по-често при бластна криза и ускорена фаза (59 -64% неутропения и 44-63% тромбоцитопения) в сравнение с новодиагностицирани пациенти с хронична фаза ХМЛ (16,7% неутропения и 8,9% тромбоцитопения). При новодиагностицирана хронична фаза на ХМЛ неутропения от степен 4 (ANC 9/l) се наблюдава при 3,6% от пациентите и тромбоцитопения (брой на тромбоцитите 9/l) при по-малко от 1% от пациентите. Средната продължителност на неутропеничните епизоди обикновено е в диапазона от 2 до 3 седмици, а тромбоцитопеничните епизоди след 3 до 4 седмици. Тези събития обикновено могат да се управляват чрез намаляване на дозата или прекратяване на имакребин, но в редки случаи може да се наложи постоянно спиране на лечението. При педиатрични пациенти с ХМЛ най-често наблюдаваните признаци на токсичност са цитопении степен 3 или 4, включително неутропения, тромбоцитопения и анемия. Те обикновено се появяват през първите месеци от лечението.
В клинично изпитване при пациенти с нерезектабилен и/или метастатичен GIST анемия от степен 3 се съобщава при 5,4% и анемия от степен 4 при 0,7% от случаите и може да бъде свързана със стомашно-чревно или интратуморно кървене при поне някои от тези пациенти. . Неутропения степен 3 се наблюдава при 7,5% и неутропения степен 4 при 2,7% от пациентите и тромбоцитопения степен 3 при 0,7% от пациентите. Нито един пациент не е развил тромбоцитопения степен 4. Намаляването на броя на белите кръвни клетки (WBC) и неутрофилите се наблюдава главно през първите 6 седмици от лечението; по-късно стойностите са относително стабилни.
Силно увеличение на аминотрансферазите (60 години и 12% от пациентите са били> 70 години.
Миелоидна бластна криза: записани са 260 пациенти с миелоидна бластна криза. 95 (37%) са били подложени на химиотерапия за лечение на ускорена фаза или бластна криза („предварително лекувани пациенти“), докато 165 (63%) не са получавали („нелекувани пациенти“). Първите 37 пациенти започват с 400 mg, протоколът е променен, за да позволи по-висока доза от 600 mg при останалите 223 пациенти.
Основният параметър за ефикасност е степента на хематологичен отговор, докладван като пълен хематологичен отговор или липса на данни за левкемия или връщане към хронична фаза на ХМЛ. В това проучване 31% от пациентите са постигнали хематологичен отговор (36% при нелекувани преди това пациенти и 22% при преди това лекувани пациенти). Степента на отговор е по-висока при пациенти, лекувани с 600 mg (33%), в сравнение с пациенти, лекувани с 400 mg (16%, p = 0,0220). Настоящата оценка на средната преживяемост на предварително нелекувани и лекувани пациенти е била съответно 7,7 и 4,7 месеца.
Лимфоидна бластна криза: ограничен брой пациенти, включени във фаза I проучване (n = 10). Честотата на хематологичен отговор е 70% с продължителност 2-3 месеца.
Таблица 3 Отговори в проучването за ХМЛ за възрастни
Влошаване на функцията на органите
Иматиниб и неговите метаболити не се отделят значително чрез бъбреците. При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане плазмената експозиция изглежда по-висока, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция. Увеличението е приблизително 1,5 до 2 пъти, което съответства на 1,5 пъти увеличение на плазмения AGP, към който иматиниб се свързва здраво. Клирънсът на иматиниб като свободно лекарство вероятно ще бъде подобен при пациенти с нарушена бъбречна функция и нормална бъбречна функция, тъй като бъбречната екскреция представлява само незначителен път на елиминиране с иматиниб (вж. Точки 4.2 и 4.4).
Въпреки че резултатите от фармакокинетичния анализ показват значителна вариабилност между пациентите, средната експозиция на иматиниб не се е увеличила при пациенти с различна степен на чернодробно увреждане в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция (вж. Точки 4.2, 4.4 и 4.8).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничният профил на безопасност на иматиниб е установен при плъхове, кучета, маймуни и зайци.
Проучванията за токсичност при многократни дози при плъхове, кучета и маймуни показват малки до умерени хематологични промени, придружаващи промени в костния мозък при плъхове и кучета.
Черният дроб е целевият орган при плъхове и кучета. При двата вида се наблюдава леко до умерено повишаване на аминотрансферазите и малко намаляване на нивата на холестерол, триацилглицерол, общ белтък и албумин. Не са открити хистопатологични промени в черния дроб на плъхове. Признаци на тежка токсичност се наблюдават в черния дроб на кучета, получаващи иматиниб в продължение на 2 седмици с повишени чернодробни ензими, хепатоцелуларна некроза, некроза на жлъчните пътища и хиперплазия на жлъчните пътища.
Бъбречна токсичност се наблюдава при маймуни, получавали иматиниб в продължение на 2 седмици, които развиват фокална минерализация, разширяване на бъбречните тубули и тубулна нефроза. При няколко животни са наблюдавани повишения на азот в урея в кръвта (BUN) и креатинин. При плъхове, получаващи дози, се наблюдава хиперплазия на преходния епител в бъбречната папила и пикочния мехур без промени в биохимичните параметри на серума и урината. > 6 mg/kg в 13-седмично проучване. При хронично приложение на иматиниб се наблюдава повишена честота на опортюнистични инфекции.
В проучване при маймуни, продължило 39 седмици, не се наблюдава NOAEL (ниво без наблюдавани неблагоприятни ефекти) дори при най-ниската доза от 15 mg/kg, което е приблизително една трета от максималната доза при хора от 800 mg, изчислена на площта на тялото. Лечението доведе до обостряне на нормално потиснати маларийни инфекции при тези животни.
Иматиниб не се счита за генотоксичен, когато се тества in vitro върху бактериални клетки (тест на Ames), in vitro върху клетки на бозайници (миши лимфом) и in vivo върху микроядра на плъхове. Положителни генотоксични ефекти на иматиниб са наблюдавани при един in vitro тест върху клетки на бозайници (яйчник на китайски хамстер), който показва кластогенност (хромозомна аберация) след метаболитно активиране. Две междинни продукти от производствения процес, които също присъстват в лекарството, имат мутагенни ефекти в теста на Ames. Едно от тези междинни продукти също е положително при теста за миши лимфом.
В проучване на фертилитета, прилагането на мъжки плъхове в продължение на 70 дни преди чифтосването намалява тестисите на тестисите и епидидима и скоростта на подвижните сперматозоиди в доза от 60 mg/kg, което е приблизително равно на максималната клинична доза от 800 mg/ден, изчислена върху тялото площ. Това не се наблюдава при дози ≤ 20 mg/kg. Малко до умерено намаляване на сперматогенезата се наблюдава и при кучета при перорални дози ≥ 30 mg/kg. Когато на женски плъхове е прилаган иматиниб в продължение на 14 дни преди чифтосването и след това до 6-ия ден от бременността, нито чифтосването, нито броят на бременните жени са засегнати. При доза от 60 mg/kg при женски плъхове се наблюдава значителна загуба на плода след имплантацията и намаляване на броя на живите плодове. Това не се наблюдава при дози ≤ 20 mg/kg.
В проучване за развитие преди и след раждането при плъхове се наблюдава зачервяване на вагинално отделяне на 14-ия или 15-ия ден от бременността, когато се прилага перорално в групата на дозата от 45 mg/kg/ден. При тази доза броят на мъртвородените малки се увеличава, както и смъртта на малките в дните от 0 до 4 след раждането. Потомството от F1 има по-ниско средно телесно тегло от раждането до жертването при това ниво на дозата и броят на малките, които отговарят на критерия за отделяне на препуциума, леко намалява. Фертилитетът не се повлиява при F1, но се наблюдава повишен брой резорбции и намален брой жизнеспособни плодове при доза от 45 mg/kg/ден. Нивото на не-наблюдаван ефект (NOEL) и при двете майки и при поколението F1 е 15 mg/kg/ден (една четвърт от максималната доза при хора, което е 800 mg).
Иматиниб е тератогенен при плъхове, когато се прилага по време на органогенезата в дози ≥ 100 mg/kg, което е приблизително равно на максималната клинична доза от 800 mg/ден, изчислена върху телесната повърхност. Тератогенните ефекти включват екзенцефалия или енцефалоцеле и отсъствие или свиване на челните и липса на париетални кости. Тези ефекти не са наблюдавани при дози ≤ 30 mg/kg.
В 2-годишно проучване за канцерогенност при плъхове, прилагането на иматиниб в дози 15, 30 и 60 mg/kg/ден води до статистически значимо съкращаване на живота при мъже с 60 mg/kg/ден и при жени при ≥ 30 mg/кг/ден. Хистопатологичното изследване на потомството показва кардиомиопатия (и двата пола), хронична прогресираща нефропатия (жени) и папилома на препуциума като основни причини за смърт или причини за жертва. Целевите органи за неопластични промени са бъбреците, пикочния мехур, уретрата, препуциума и клитора, тънките черва, паращитовидните жлези, надбъбречните жлези и не-жлезистия стомах.
Папиломи/карциноми на препуциума/клитора са наблюдавани при дози от 30 mg/kg/ден и повече, представляващи приблизително 0,5- или 0,3-кратна дневна експозиция при хора (въз основа на AUC) при 400 mg/ден или 800 mg/ден и 0,4 пъти дневната експозиция при деца (въз основа на AUC) при 340 mg/m 2/ден. Нивото на не-наблюдаван ефект (NOEL) е 15 mg/kg/ден. Аденом/бъбречен карцином, папилом на пикочния мехур и уретрата, аденокарциноми на тънките черва, паратиреоидни аденоми, доброкачествени и злокачествени надбъбречни медуларни тумори и папиломи/карциноми на стомашно-чревния тракт са съобщени при 60 mg/kg/ден или приблизително 1,7 mg/kg/ден. Еднократна дневна експозиция при хора (въз основа на AUC) при 400 mg/ден или 800 mg/ден и 1,2 пъти дневна експозиция при хора (въз основа на AUC) при 340 mg/m 2/ден. Нивото на не-наблюдаван ефект (NOEL) е 30 mg/kg/ден.
Механизмът и значението на тези находки в проучване за канцерогенност при плъхове при хора не са изяснени.
Неопластичните лезии, които не са идентифицирани в предишни предклинични проучвания, са били в сърдечно-съдовата система, панкреаса, ендокринните органи и зъбите. Най-важните промени включват хипертрофия и дилатация на сърцето, което при някои животни води до симптоми на сърдечна недостатъчност.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества