Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2020/01549-Z1B
Приложение №. 2 към уведомлението за промяна, ев. №: 2020/01965-Z1B, 2020/03474-Z1B
2017/04478-ZME; 2017/06797-ZIB; 2018/01814-ZIB; 2018/04045-Z
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Trexan Neo 2,5 mg таблетки
Trexan Neo 10 mg таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Trexan Neo 2,5 mg таблетки:
Всяка таблетка съдържа динатриева сол на метотрексат, еквивалентна на 2,5 mg метотрексат (безводен).
Помощно вещество с известен ефект: 77,8 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
Trexan Neo 10 mg таблетки:
Всяка таблетка съдържа динатриев метотрексат сол, еквивалентен на 10 mg метотрексат (безводен).
Помощно вещество с известен ефект: 311,2 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Trexan Neo 2,5 mg таблетки:
Жълта, кръгла, непокрита, плоска таблетка, с делителна черта и гравирана с ORN 57 от едната страна, с диаметър 6 mm. Делителната черта помага само да се счупи таблетката, така че да може да се погълне по-лесно и да не служи за разделяне на равни дози.
Trexan Neo 10 mg таблетки:
Жълта, изпъкнала, непокрита таблетка с форма на капсула, гравирана с ORN 59 от едната страна и с делителна черта от другата страна, дължина 14 mm и ширина 6 mm.
Таблетката може да бъде разделена на равни дози.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
- Антиревматичен: Активен ревматоиден артрит при възрастни пациенти
- Антипсориатичен: Тежък неконтролируем инвалидизиращ псориазис, който не реагира адекватно на други форми на лечение, като фототерапия, PUVA и ретиноиди и тежък псориатичен артрит при възрастни пациенти
- Цитостатик: Поддържащо лечение при остра лимфобластна левкемия.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Метотрексат трябва да се предписва само от лекари, които имат опит в прилагането му и имат пълно разбиране за рисковете от лечението с метотрексат.
Важна забележка относно дозирането на Trexan Neo (метотрексат):
По време на лечението на ревматични заболявания, псориазис или тежък псориатичен артрит, Trexan Neo (метотрексат) може да се приема само веднъж седмично.
Грешките при дозиране с Trexan Neo (метотрексат) могат да доведат до сериозни нежелани реакции, включително смърт. Прочетете много внимателно този раздел от Кратката характеристика на продукта.
Предписващият лекар трябва да гарантира, че пациентите или техните полагащи грижи са в състояние да следват режима
веднъж седмично.
Пациентът трябва да бъде ясно информиран, че метотрексат се използва за лечение на ревматични или кожни заболявания. само веднъж седмично.
Предписващият лекар трябва да посочи датата на употреба в рецептата.
Екскрецията на метотрексат е намалена при пациенти с трето място на разпространение (асцит, плеврален излив). По-специално, при такива пациенти се изисква внимателно проследяване на токсичността и се налага намаляване на дозата или в някои случаи прекратяване на метотрексат (вж. Точки 5.2 и 4.4).
Обичайната доза е 7,5 - 15 mg веднъж седмично. Режимът на дозиране може постепенно да се коригира, за да се постигне оптимален отговор, но не трябва да надвишава общата седмична доза от 25 mg. След това дозата трябва да бъде намалена до възможно най-ниската ефективна доза, която в повечето случаи се достига в рамките на 6 седмици.
Препоръчва се пациентът да получи пробна доза от 2,5-5,0 mg преди започване на терапията, за да се избегнат неочаквани токсични ефекти. Ако съответните лабораторни изследвания са нормални след една седмица, лечението може да започне. Обичайната доза е 7,5-15 mg, приемана веднъж седмично. Ако е необходимо, общата седмична доза може да бъде увеличена до 25 mg. След това дозата трябва да се намали до най-ниската ефективна доза според отговора на лечението, който в повечето случаи се достига в рамките на 4 до 8 седмици.
Пациентът трябва да е напълно наясно с рисковете от лечението и лекарят трябва да обърне специално внимание на проявите на чернодробна токсичност, като извършва чернодробни функционални тестове преди започване на лечението с метотрексат и многократно на интервали от 2 до 4 месеца по време на лечението. Целта на лечението трябва да бъде да се намали дозата до възможно най-ниското ниво с възможно най-дълъг период без лечение. Използването на метотрексат може да позволи да се насърчи връщане към конвенционалното локално лечение.
Дозировка при остра лимфобластна левкемия
При поддържащо лечение на ALL при деца на възраст 3 години и по-големи, юноши и възрастни, метотрексат с ниски дози се използва в комбинация с други цитостатични лекарства като част от сложни протоколи. Лечението трябва да се ръководи от настоящите протоколи за лечение.
Обикновено приетите единични дози са в диапазона от 20-40 mg/m2 телесна повърхност и обикновено се дават веднъж седмично.
Когато метотрексат се прилага в комбинация с химиотерапевтични схеми, при дозиране трябва да се вземе предвид припокриващата се токсичност на други лекарства.
По-високи дози трябва да се прилагат парентерално.
Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание при педиатрични пациенти. По време на лечението трябва да се спазват настоящите протоколи за лечение на деца. Дозите обикновено се основават на телесната повърхност на пациента и поддържащото лечение е дългосрочно лечение.
Употребата при деца под 3-годишна възраст не се препоръчва поради недостатъчни данни за ефикасността и безопасността при тази популация (вж. Точка 4.4).
Специални популации
Употреба при пациенти в напреднала възраст
При пациенти в напреднала възраст метотрексат трябва да се използва с повишено внимание, трябва да се има предвид намаляване на дозата поради намалена чернодробна и бъбречна функция, както и по-ниски запаси на фолиева киселина, които се появяват с увеличаване на възрастта.
Пациенти с бъбречно увреждане:
Метотрексат трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с бъбречно увреждане. Дозата трябва да се коригира, както следва:
1 Може да бъде обратим (вж. Точка 4.4).
2 Вижте точка 4.4.
3 Метотрексат е докладван при използване на ревматологични и свързани показания.
4 Сериозните стомашно-чревни нежелани реакции често изискват намаляване на дозата. Язвеният стоматит и диарията изискват спиране на метотрексат, тъй като съществува риск от улцерозен ентерит и фатална чревна перфорация.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Токсичността на метотрексат засяга главно хематопоетичната и стомашно-чревната система. Симптомите включват левкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, неутропения, депресия на костния мозък, мукозит, стоматит, язви в устата, гадене, повръщане, стомашно-чревни язви и стомашно-чревно кървене. Някои пациенти не показват признаци на предозиране.
Има съобщения за смъртни случаи поради сепсис, септичен шок, бъбречна недостатъчност и апластична анемия.
Съобщени са случаи на предозиране, понякога фатални, поради неправилен дневен прием на перорален метотрексат вместо седмично.В тези случаи често се съобщават за хематологични и стомашно-чревни реакции.
Специфичен антидот за неутрализиране на токсичните странични ефекти на метотрексат е калциевата сол на фолиновата киселина. В случай на неволно предозиране, доза фолиева киселина калций трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно в рамките на един час в количество, равно или по-голямо от проблемната доза метотрексат. Проследяването на серумните концентрации на метотрексат е важно за определяне на точната доза калций на фолинова киселина и продължителността на лечението.
В случаи на масивно предозиране може да е необходимо хидратиране и алкализиране на урината, за да се предотврати утаяването на метотрексат и/или неговите метаболити в бъбречните тубули. Нито хемодиализата, нито перитонеалната диализа не показват подобрение в екскрецията на метотрексат. Съобщава се за ефективен клирънс на метотрексат при остра, интермитентна хемодиализа с помощта на диализатор с висока производителност.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: други имуносупресори,
ATC код: L04AX03
Метотрексат (4-амино-10-метилова киселина) е антагонист на фолиевата киселина, който инхибира намаляването на фолиевата киселина, което води до намаляване на клетъчната пролиферация. Метотрексатът навлиза в клетката чрез активен транспорт на редуцирани фолати. В резултат на полиглутамацията на метотрексат, причинена от ензима фолилполиглутамат синтетаза, продължителността на цитотоксичния ефект на лекарството в клетката се удължава. Метотрексат е фазово специфично лекарство с основен ефект, насочено към S-фазата на клетъчната митоза. Като цяло той действа по-ефективно върху активни пролифериращи тъкани, като злокачествени клетки, костен мозък, фетални клетки, кожен епител, устна и чревна лигавица, както и клетки на пикочния мехур. Тъй като злокачествената клетъчна пролиферация е по-бърза от повечето нормални клетки, метотрексатът може да забави разпространението на злокачествените клетки без необратимо увреждане на нормалните тъкани.
Калциевата сол на фолиновата киселина е форма на фолинова киселина, която се използва за защита на нормалните клетки от токсичните ефекти на метотрексат. Калциевата сол на фолиновата киселина навлиза в клетката чрез специфичен транспортен механизъм, превръща се в активен фолат в клетката и обръща инхибирането на синтеза на ДНК и РНК предшественици.
5.2 Фармакокинетични свойства
Ефектът на перорално прилагания метотрексат зависи от дозата. Максималните серумни концентрации се достигат в рамките на 1-2 часа. Обикновено, при дози от 30 mg/m2 и по-малко, метотрексатът се абсорбира бързо и напълно. Пероралната бионаличност на метотрексат е висока (80-100%) при дози от 30 mg/m2 и по-ниски. При дози над 30 mg/m2 абсорбцията е нелинейна, а при дози над 80 mg/m2 абсорбцията е непълна.
Приблизително 50% от метотрексата се свързва със серумните протеини. Веднага след разпределението в телесните тъкани са открити високи концентрации под формата на полиглутамати, особено в черния дроб, бъбреците и далака, които могат да се поддържат в продължение на седмици или месеци. Когато се прилага в малки дози, метотрексат преминава в цереброспиналната течност в минимални количества.
Приблизително 10% от приложената доза метотрексат се метаболизира в черния дроб. Основният метаболит е 7-хидроксиметотрексат.
Екскретира се главно непроменен, главно чрез гломерулна филтрация и активна секреция в проксималните тубули.
Около 5 - 20% от метотрексата и 1 - 5% от 7-хидроксиметотрексата се екскретират в жлъчката с подчертана ентерохепатална циркулация.
Терминалният полуживот е средно 6 - 7 часа и се характеризира със значителна вариабилност (3 - 17 часа). Полуживотът може да бъде удължен до 4 пъти нормалната дължина при пациенти с трето разпределително пространство (плеврален излив, асцит).
В случай на бъбречна недостатъчност, отделянето е значително забавено.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Проучванията за хронична токсичност при мишки, плъхове и кучета показват токсични ефекти под формата на стомашно-чревни лезии, миелосупресия и хепатоксичност. Проучванията при животни показват, че метотрексатът уврежда плодовитостта и е ембрио- и фетотоксичен. Тератогенните ефекти са идентифицирани при четири животински вида (плъхове, мишки, зайци, котки). Не са наблюдавани малформации при маймуни резус. Метотрексатът е мутагенен in vivo и in vitro. Има доказателства, че метотрексатът причинява хромозомни аберации в животинските клетки и клетките на човешкия костен мозък, но клиничното значение на тези находки не е потвърдено. Проучванията за канцерогенност при гризачи не показват повишена честота на тумори.