КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Komboglyze 2,5 mg/1000 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка таблетка съдържа 2,5 mg саксаглиптин (като хидрохлорид) и 1000 mg метформин хидрохлорид. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Бледожълти до светложълти, двойноизпъкнали, овални, филмирани таблетки с мастилено синьо мастило „2,5/1000“ от едната страна и „4247“ от другата.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Comboglyze е показан като допълнителна терапия към диетата и физическата активност за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти на 18 и повече години със захарен диабет тип 2, при които заболяването не се контролира адекватно с максимално поносимата доза метформин самостоятелно или при пациенти вече лекувана комбинация от саксаглиптин и метформин като отделни таблетки.
Comboglyze също е показан в комбинация с инсулин (т.е. тройна комбинирана терапия) като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти на 18 и повече години със захарен диабет тип 2, при които инсулинът и метформинът сами по себе си не осигуряват адекватно гликемичен контрол.
Комбоглизата също е показана в комбинация със сулфанилурейно производно (т.е. тройна комбинирана терапия) като допълнение към диетата и упражненията за подобряване на гликемичния контрол при възрастни пациенти на и над 18 години със захарен диабет тип 2, където максималната поносима доза и на двата метформини
и сулфонилурейните не осигуряват адекватен гликемичен контрол.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозировка
При пациенти с неадекватен контрол върху максимално поносимата доза монотерапия с метформин Пациентите с недостатъчен контрол само с метформин трябва да получават доза Komboglyze, еквивалентна на обща дневна доза от 5 mg саксаглиптин, разделена на две дози от 2,5 mg дневно и вече приложена доза метформин.
При пациенти, преминаващи към лечение само с таблетки саксаглиптин и метформин
Пациентите, които преминават от отделните таблетки саксаглиптин и метформин, трябва да получават същите дози саксаглиптин и метформин, както преди.
При пациенти, неадекватно контролирани при лечение с двоен инсулин и метформин, или при пациенти на контролирана тройна комбинация инсулин и метформин плюс саксаглиптин таблетки като отделни таблетки
Дозата Komboglyze трябва да осигурява 2,5 mg саксаглиптин два пъти дневно (5 mg обща дневна доза) и доза метформин, подобна на приетата по-рано. Когато Komboglyze се използва в комбинация с инсулин, може да се наложи по-ниска доза инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
При пациенти, недостатъчно контролирани от двойна терапия със сулфанилурея и метформин, или при пациенти, преминаващи от тройна комбинация саксаглиптин, метформин и сулфанилурейни таблетки, взети като отделни таблетки
Дозата Komboglyze трябва да осигурява 2,5 mg саксаглиптин два пъти дневно (5 mg обща дневна доза) и доза метформин, подобна на тази, приложена преди това. Когато Komboglyze се използва в комбинация със сулфанилурейно производно, може да се наложи по-ниска доза сулфанилурейно производно, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
Специални групи пациенти
Бъбречна недостатъчност
Не се налага корекция на дозата при пациенти с леко бъбречно увреждане. Comboglyze не трябва да се използва при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане (вж. Точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Чернодробно увреждане
Comboglyze не трябва да се използва при пациенти с чернодробно увреждане (вж. Точки 4.3, 4.4 и 5.2).
Пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години)
Метформин и саксаглиптин се екскретират през бъбреците, поради което трябва да се внимава при прилагането на Komboglyze при пациенти в напреднала възраст. Бъбречната функция трябва да се проследява, особено при пациенти в напреднала възраст, за да се предотврати свързаната с метформин лактатна ацидоза (вж. Точки 4.3 и 4.4). Опитът със саксаглиптин при пациенти на възраст над 75 години е много ограничен и трябва да се внимава при лечението на тази група пациенти (вж. Точки 4.4 и 5.2).
Деца и юноши
Безопасността и ефикасността на Komboglyze при деца и юноши от раждането до 50 до ≤ 80 ml/min), умерена (≥ 30 до ≤ 50 ml/min) или тежка (19-30 ml/min) в тези случаи е била експозиция на саксаглиптин 1,2-, 1,4- и 2,1 пъти по-високи и
BMS-510849 е 1,7-, 2,9- и 4,5 пъти по-висока от експозицията, наблюдавана при пациенти с нормална бъбречна функция (> 80 ml/min).
Чернодробно увреждане
При субекти с леко (Child-Pugh клас A), умерено (Child-Pugh клас B) или тежко (Child-Pugh клас C) чернодробно увреждане, експозицията на саксаглиптин е била 1,1-, 1,4- и 1,8- пъти по-висока и експозицията на BMS-510849 е 22%, 7% и 33% по-ниска от тази, наблюдавана при здрави индивиди.
Пациенти в напреднала възраст (≥ 65 години)
При пациенти в старческа възраст (65-80 години) AUC на саксаглиптин е приблизително 60% по-висок в сравнение с млади пациенти (18-40 години). Тази разлика не се счита за клинично значима, поради което не се налага корекция на дозата на Komboglyze само въз основа на възрастта на пациента.
Метформин
Абсорбция
След перорално приложение на метформин tmax се достига за 2,5 часа. Абсолютната бионаличност на таблетката от 500 mg метформин при здрави индивиди е приблизително 50-60%. Неабсорбираната фракция, открита във фекалиите след перорално приложение, е 20-30%.
Абсорбцията на метформин е насищаща и непълна след перорално приложение. Фармакокинетиката на абсорбцията на метформин се очаква да бъде нелинейна. При обичайните дози на метформин и режими на дозиране, стационарните плазмени концентрации се достигат в рамките на 24 до 48 часа и обикновено са под 1 μg/ml. В контролирани клинични проучвания максималните плазмени нива на метформин (Cmax) не надвишават 4 μg/ml дори при максимални дози.
Взаимодействие с храна
Храната намалява скоростта на усвояване на метформин и леко го забавя. След приложение на 850 mg се наблюдават 40% по-ниска пикова плазмена концентрация, 25% намаление на AUC и 35-минутно увеличение на времето до пикова плазмена концентрация. Клиничното значение на това намаление е неизвестно.
Разпределение
Свързването с плазмените протеини е незначително. Метформин се разпределя в еритроцитите. Най-високото ниво в кръвта е по-ниско от максималното плазмено ниво и се достига приблизително по едно и също време. Еритроцитите най-вероятно представляват вторично отделение на разпределение. Средният обем на разпределение Vd варира между 63-276 l.
Биотрансформация
Метформин се екскретира непроменен с урината. Не са установени метаболити при хора.
Елиминиране
Бъбречният клирънс на метформин е> 400 ml/min, което показва, че метформин се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорално приложение очевидният терминален полуживот е приблизително 6,5 часа. При бъбречно увреждане бъбречният клирънс се намалява пропорционално на креатининовия клирънс, поради което елиминационният полуживот се удължава, което води до повишени плазмени концентрации на метформин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Едновременното приложение на саксаглиптин и метформин
Комбинация от саксаглиптин и метформин се извършва за три месеца при кучета и плъхове и зайци, за да се проследи ембриофеталното развитие.
Едновременното приложение на саксаглиптин и метформин при бременни женски плъхове и зайци по време на органогенезата не показва ембрионална леталност или тератогенност при тези видове при дози, достигащи системна експозиция (AUC) до 100 пъти и 10 пъти максимално препоръчителните дози при хора (RHD; 5 mg саксаглиптин 2000 mg метформин) при плъхове и 249 и 1,1 пъти RHD при зайци. При плъховете по-леката степен на токсичност за развитието е ограничена до повишената честота на забавено осифициране ("вълнообразни ребра"); Токсичността, свързана с бременността, е ограничена до 5% до 6% загуба на тегло по време на гестационните дни 13 до 18 и свързаната с това намалена консумация на храна. При много женски зайци едновременното приложение на едновременно приложение е лошо и води до женска смърт, фетална смърт или спонтанен аборт. При жени, оцелели и хвърлящи оценими малки, токсичността при бременност е ограничена до незначителна загуба на тегло по време на гестационните дни 21 до 29; и свързаната токсичност за развитието при тези малки е ограничена до 7% намаляване на теглото на плода и ниска честота на забавено осифициране на феталния език.
Проведено е тримесечно изпитване с кучета с комбинацията от саксаглиптин и метформин. При експозиция на AUC на 68 пъти RHD за саксаглиптин и 1,5 пъти RHD за метформин не се наблюдава токсичност на тази комбинация.
Не са провеждани тестове върху животни с комбинацията от лекарства в Komboglyza за оценка на канцерогенезата, мутагенността или увреждането на плодовитостта. Данните по-долу се базират на проучвания, оценяващи самостоятелно саксаглиптин и метформин.
Саксаглиптин
При маймуни cynomolgus саксаглиптин причинява обратими кожни лезии (струпеи, язви и некроза) на акралните части на тялото (опашка, пръсти, скротум и/или нос) при дози ≥ 3 mg/kg/ден. Нивото на незабелязан ефект (NOEL) за образуване на лезии е 1 до 2 пъти по-голяма от експозицията на хората на саксаглиптин и неговия основен метаболит при препоръчваната доза от 5 mg/ден (RHD).
Клиничното значение на кожните лезии е неизвестно, но не е наблюдавана клинична връзка с кожни лезии при маймуни при клинични проучвания при хора със саксаглиптин.
Имунни находки, свързани с минимална, непрогресираща лимфоидна хиперплазия на далака, лимфните възли и костния мозък без неблагоприятни ефекти, са открити при всички видове опитни животни при експозиция до 7 пъти RHD.
Саксаглиптин предизвиква стомашно-чревна токсичност при кучета, включително кървави/слузни изпражнения и ентеропатия при по-високи дози с NOEL 4 пъти по-висока от експозицията на саксаглиптин при хора и 2 пъти по-висока от експозицията на човека на неговия основен метаболит при RHD.
Саксаглиптин не е генотоксичен в поредица от рутинни тестове за генотоксичност in vitro или in vivo.
Не е открит канцерогенен потенциал при двугодишни тестове за канцерогенност при мишки и плъхове.
Ефекти върху плодовитостта се наблюдават при женски и мъжки плъхове при високи дози, което води до явни признаци на токсичност. Саксаглиптин не е тератогенен при никоя доза, оценена при плъхове или зайци. При високи дози при плъхове саксаглиптин причинява намалена осификация (забавяне на развитието) на феталния таз и намалено телесно тегло на плода (при наличие на токсичност за бременни жени) при NOEL 303 пъти по-висока от експозицията на саксаглиптин и 30 пъти по-висока от основната излагане на метаболит при хора с RHD. При зайците ефектите на саксаглиптин са ограничени до малки промени в скелета, наблюдавани само при дози, токсични за бременната жена (NOEL е 158 пъти по-голяма от експозицията на саксаглиптин и 224 пъти по-голяма от експозицията на неговия основен метаболит при хора при RHD). В проучване за пренатално и постнатално развитие при плъхове, саксаглиптин причинява намаляване на теглото на малките при дози, токсични за бременната жена, с NOEL при 488 пъти експозицията на саксаглиптин и 45 пъти експозицията на неговия основен метаболит при хора в RHD. Ефектът върху телесното тегло на малките се наблюдава в постнаталния период до 92-ия ден при жените и 120-ия ден при мъжете.
Метформин
Предклиничните данни не разкриват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал и токсичност за метформин.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Ядро на таблета
Повидон К30
Магнезиев стеарат
Капак на филма Поливинилов алкохол Macrogol 3350
Титанов диоксид (E171) Талк (E553b)
Жълт железен оксид (E172)
Мастилено-струен печат
Шеллак
Индиго кармин алуминиев лак (E132)