КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
EXJADE 90 mg филмирани таблетки
EXJADE 180 mg филмирани таблетки
EXJADE 360 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
EXJADE 90 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 90 mg деферазирокс.
EXJADE 180 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 180 mg деферазирокс.
EXJADE 360 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 360 mg деферазирокс. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка
EXJADE 90 mg филмирани таблетки
Светлосини, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки със скосен ръб и релефен надпис (NVR от едната страна и 90 от другата). Приблизителните размери на таблетките са 10,7 mm x 4,2 mm.
EXJADE 180 mg филмирани таблетки
Средно сини овални двойноизпъкнали филмирани таблетки със скосен ръб и релефен надпис (NVR от едната страна и 180 от другата). Приблизителните размери на таблетката са 14 mm x 5.5 mm.
EXJADE 360 mg филмирани таблетки
Тъмносини, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки със скосен ръб и релефен надпис (NVR от едната страна и 360 от другата). Приблизителните размери на таблетката са 17 mm x 6.7 mm.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
EXJADE е показан за лечение на хронично претоварване с желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитен концентрат) при пациенти с бета таласемия майор на възраст над 6 години.
EXJADE е показан също за лечение на хронично претоварване с желязо, причинено от кръвопреливане, когато лечението с дефероксамин е противопоказано или неподходящо при следните групи пациенти:
- при педиатрични пациенти с бета таласемия майор с претоварване с желязо поради чести кръвопреливания (≥7 ml/kg/месец еритроцитен концентрат) на възраст от 2 до 5 години,
- при възрастни и педиатрични пациенти с бета таласемия майор с претоварване с желязо поради редки кръвопреливания (1000 µg/l). Дозите (в mg/kg) трябва да бъдат изчислени и закръглени до най-близката сила на цялата таблетка.
Целта на хелатотерапията с желязо е да се премахне количеството желязо, дадено при преливане и, ако е необходимо, да се намали съществуващото натоварване с желязо.
По време на хелатотерапията трябва да се внимава, за да се сведе до минимум рискът от прекомерни хелатиращи ефекти при всички пациенти (вж. Точка 4.4).
EXJADE филмирани таблетки имат по-висока бионаличност от EXJADE диспергиращи се таблетки (вж. Точка 5.2). Ако дозираната форма се промени от диспергиращи се таблетки към филмирани таблетки, дозата на филмираните таблетки трябва да бъде с 30% по-ниска от дозата диспергиращи се таблетки, закръглена до най-близката лекарствена сила на цялата таблетка.
Съответните дози за различните дозирани форми са дадени в таблицата по-долу. маса 1 Препоръчителни дози при претоварване с преливане на желязо
(на всеки 3-6 месеца)
3,5 - 7 mg/kg/ден
До височина
28 mg/kg/ден
5-10 mg/kg/ден
До височина
40 mg/kg/ден
При пациенти, лекувани с дози
- Когато се достигне целевият диапазон
Като се има предвид прекъсване
Начална дневна доза от 7 mg/kg може да се има предвид при пациенти, които не се нуждаят от намаляване на нивата на желязо и които също получават по-малко от 7 ml/kg/месец еритроцитен концентрат (приблизително 800 µg/l). LIC е предпочитаният метод за определяне на претоварването с желязо и трябва да се използва, когато е възможно. По време на хелатиращата терапия трябва да се внимава, за да се сведе до минимум рискът от прекомерни хелатиращи ефекти при всички пациенти (вж. Точка 4.4).
EXJADE филмирани таблетки имат по-висока бионаличност от EXJADE диспергиращи се таблетки (вж. Точка 5.2). Ако дозираната форма се промени от диспергиращи се таблетки към филмирани таблетки, дозата на филмираните таблетки трябва да бъде с 30% по-ниска от дозата диспергиращи се таблетки, закръглена до най-близката лекарствена сила на цялата таблетка.
Съответните дози за различните дозирани форми са дадени в таблицата по-долу.
Таблица 2 Препоръчителни дози за синдроми, независими от таласична трансфузия
(на всеки 3-6 месеца)
При пациенти, които не са имали LIC и серумният феритин е ≤2000 µg/l, дозата не трябва да надвишава 7 mg/kg.
При пациенти, които са увеличили дозата си до> 7 mg/kg, се препоръчва намаляване на дозата до 7 mg/kg или по-малко, когато LIC е 33% при ≥2 последователни определяния, понякога над горната граница на нормата, настъпващи в приблизително 36% от пациентите. Тези увеличения зависят от дозата. Около две трети от пациентите, които са имали повишен серумен креатинин, са се върнали под 33% без корекция на дозата. В останалата трета повишаването на серумния креатинин не винаги се повлиява от намаляване на дозата или спиране. В някои случаи се наблюдава само стабилизиране на серумния креатинин след намаляване на дозата. Съобщавани са случаи на остра бъбречна недостатъчност при деферазирокс от неговото стартиране (вж. Точка 4.8). В някои случаи постмаркетинговото влошаване на бъбречната функция е довело до бъбречна недостатъчност, изискваща временна или постоянна диализа.
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота: Реакции на свръхчувствителност (включително анафилактична реакция и ангиоедем) 1
Нарушения на метаболизма и храненето
С неизвестна честота: Метаболитна ацидоза 1
Психични разстройства
Нечести: тревожност, нарушения на съня
Нарушения на нервната система
Чести: главоболие
Нечести: замаяност
Нарушения на очите
Нечести: катаракта, макулопатия
Редки: Оптичен неврит
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести: глухота
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Нечести: болка в ларинкса
Стомашно-чревни разстройства
Чести: диария, запек, повръщане, гадене, коремна болка, коремно разтягане, диспепсия
Нечести: Стомашно-чревно кървене, стомашна язва (включително множество язви), язва на дванадесетопръстника, гастрит
Редки: Езофагит
С неизвестна честота: Стомашно-чревна перфорация1, остър панкреатит1
Хепатобилиарни нарушения
Чести: Повишаване на аминотрансферазите
Нечести: хепатит, холелитиаза
Неизвестно: Чернодробна недостатъчност 1, 2
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Чести: екзантема, сърбеж
Нечести: пигментационно разстройство
Редки: Отговор на лекарството с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)
С неизвестна честота: синдром на Stevens-Johnson 1, свръхчувствителност, васкулит 1, уртикария 1, мултиформен еритем 1, алопеция 1, токсична епидермална некролиза (TEN) 1
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Много чести: Повишаване на креатинин в кръвта
Чести: протеинурия
Нечести: Нарушение на бъбречните тубули 2 (придобит синдром на Fanconi), гликозурия
С неизвестна честота: Остра бъбречна недостатъчност 1, 2, тубулоинтерстициален нефрит1, нефролитиаза1, бъбречна тубулна некроза1
Общи нарушения и условия на мястото на приложение
Нечести: Пирексия, оток, умора
1 Нежелани реакции, съобщени от практиката след пускането на пазара. Те са получени от спонтанни доклади, за които не винаги е възможно надеждно да се определи честотата или причинно-следствената връзка с излагането на наркотици.
2 Съобщава се за тежки състояния, свързани с промени в съзнанието в контекста на хиперамонемична енцефалопатия.
Описание на избрани нежелани реакции
Камъни в жлъчката и свързаните с тях нарушения на жлъчните пътища са съобщени при около 2% от пациентите. Повишаването на чернодробните аминотрансферази се съобщава като нежелани лекарствени реакции при 2% от пациентите. Повишаването на аминотрансферазите до над 10 пъти горната граница на нормата, което показва хепатит, беше необичайно (0,3%). В постмаркетинговия опит се съобщава за чернодробна недостатъчност, понякога фатална, при деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки, особено при пациенти с предшестваща цироза на черния дроб (вж. Точка 4.4). Съобщава се за метаболитна ацидоза в периода след пускане на пазара. Повечето от тези пациенти са имали бъбречно увреждане, бъбречна тубулопатия (синдром на Fanconi) или диария или състояния, при които киселинно-алкалният дисбаланс е известно усложнение (вж. Точка 4.4). Наблюдавани са случаи на тежък остър панкреатит без документирано основно заболяване на жлъчните пътища. Както при другите хелатори на желязо, при пациентите, лекувани с деферазирокс, нечесто се наблюдават високочестотна загуба на слуха и очна катаракта (начална катаракта) (вж. Точка 4.4).
Креатининов клирънс по време на претоварване с желязо поради преливане
В ретроспективен мета-анализ на данни от 2 102 възрастни и педиатрични пациенти с индуцирана от трансфузия бета таласемия, лекувани с диспергиращи се таблетки деферазирокс в две рандомизирани и четири отворени проучвания с продължителност до пет години, средно намаляване на креатининовия клирънс на 13 креатининов клирънс се наблюдава през първата година.2% при възрастни пациенти (95% CI: -14,4% до -12,1%; n = 935) и 9,9% при педиатрични пациенти (95% CI: -11,1% до -8,6%; n = 1 142). Не се наблюдава по-нататъшно намаляване на средния креатининов клирънс при 250 пациенти, проследявани до пет години.
Клинично проучване при пациенти с независими от трансфузия таласични синдроми
В едногодишно проучване при пациенти с таласемични синдроми, независими от трансфузии и претоварване с желязо (10 mg/kg/дневно диспергиращи се таблетки), се наблюдават диария (9,1%), обрив (9,1%) и гадене (7,3%).%) най-често срещаните нежелани събития, свързани с наркотици.
Анормален серумен креатинин се наблюдава при 5,5% и креатининов клирънс при 1,8% от пациентите. Повишаване на чернодробните аминотрансферази до повече от 2 пъти изходната стойност и 5 пъти горната граница на нормата се наблюдава при 1,8% от пациентите.
Растежът и сексуалното развитие не са били засегнати в две клинични проучвания при педиатрични пациенти, лекувани с деферазирокс до 5 години (вж. Точка 4.4).
Диарията се съобщава по-често при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 5 години, отколкото при пациенти в напреднала възраст.
Бъбречна тубулопатия се съобщава главно при деца и юноши с бета таласемия, лекувани с деферазирокс. В постмаркетинговите доклади има голям дял от случаи на метаболитна ацидоза при деца, свързани със синдрома на Fanconi.
Съобщава се за остър панкреатит, особено при деца и юноши. Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Ранните прояви на остро предозиране са храносмилателни проблеми като коремна болка, диария, гадене и повръщане. Съобщава се и за бъбречно и чернодробно увреждане, включително случаи на повишени чернодробни ензими и креатинин, които са се нормализирали след прекратяване на лечението. Еднократна неправилна доза от 90 mg/kg деферазирокс води до синдром на Fanconi, който отзвучава след лечението.
Няма специфичен антидот за деферазирокс. Стандартни процедури за лечение на предозиране, както и симптоматично лечение, могат да бъдат посочени, доколкото е подходящо от медицинска гледна точка.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Хелатори на желязо, ATC код: V03AC03 Механизъм на действие
Deferasirox е перорално активен хелатор, който е силно селективен към желязото (III). Това е тридонорен лиганд, който свързва желязото с висок афинитет в съотношение 2: 1. Деферасирокс насърчава отделянето на желязо, главно с фекалиите. Deferasirox има нисък афинитет към цинк и мед и поради това не причинява трайно намаляване на серумните нива на тези метали.
В метаболитно проучване на железния баланс при възрастни пациенти с претоварване с желязо при таласемия, деферазирокс в дневни дози от 10, 20 и 40 mg/kg (като диспергиращи се таблетки) предизвиква средна нетна екскреция от 0,119, 0,329 и 0,445 mg Fe/kg тяло тегло/ден.
Клинична ефикасност и безопасност
Проведени са клинични проучвания за ефикасност с деферазирокс под формата на диспергиращи се таблетки.
Deferasirox е проучен при 411 възрастни (≥16 години) и 292 педиатрични пациенти (на възраст от 2 до 33% и над горната граница на нормата) при ≥2 последователни повече от 5 пъти горната граница на нормата (4.3% ), отделни случаи на повишаване на ALT са съобщени при 20,0% и аспартат аминотрансфераза при 8,3% от 145 пациенти, завършили проучването.
В проучване за безопасност на деферазирокс филмирани и диспергиращи се таблетки, 173 възрастни и педиатрични пациенти с трансфузионно зависима таласемия или миелодиспластичен синдром са лекувани в продължение на 24 седмици. Наблюдаван е сравним профил на безопасност за филмираните и диспергиращи се таблетки.
Деферазирокс се свързва силно (99%) с плазмените протеини, почти изключително със серумния албумин и има малък обем на разпределение, приблизително 14 литра при възрастни.
Основният метаболитен път на деферазирокс е глюкуронирането с последваща жлъчна екскреция. Деконюгация с глюкуронид в червата и последваща реабсорбция (ентерохепатален цикъл) е вероятно да се случи: в проучване при здрави доброволци приложението на холестирамин след еднократна доза деферазирокс е довело до 45% намаляване на експозицията на деферазирокс (AUC).
Глюкуронирането на деферазирокс се осъществява чрез UGT1A1 и в по-малка степен UGT1A3. Метаболизираният с цитохром CYP450 (окислителен) метаболизъм на деферазирокс изглежда по-малко значим при хората (приблизително 8%). In vitro не се наблюдава инхибиране на метаболизма на деферазирокс от хидроксиурея.
Деферазирокс и неговите метаболити се екскретират основно с фекалиите (84% от дозата). Бъбречната екскреция на деферазирокс и неговите метаболити е минимална (8% от дозата). Средният елиминационен полуживот (t1/2) варира от 8 до 16 часа. MRP2 и MXR (BCRP) транспортери участват в жлъчната екскреция на деферазирокс.
Cmax и AUC0-24h на деферазирокс се увеличават приблизително линейно, в зависимост от дозата, докато се достигне стабилно състояние. При многократно приложение факторът на експозиция на натрупване се увеличава от 1,3 на 2,3.