елементи

абстрактно

Индексът на телесна маса (ИТМ) е последователно свързан със смъртността от всички причини и U-образни или J-образни повторения на 1, 2, 3, 4, 5, 6. За разлика от това, съотношението талия-ханш (WHR), индекс на централно затлъстяване, е много по-малко проучено и резултатите са смесени. Повечето проучвания 1, 2, 7, 8, 9, а не всички 3, 10 показват, че WHR е положително свързан с преживяемостта от рак на гърдата. С нарастващата 5-годишна преживяемост на пациентите с рак на гърдата в световен мащаб, включително Китай 11, бяха изразени по-големи опасения относно ролята на затлъстяването в по-късните резултати от рак на гърдата. Пациентите с рак на гърдата могат да имат значителен остатъчен риск от рецидив през по-късните години, особено при пациенти с положителни естрогенни рецептори (ER), лекувани с адювантна ендокринна терапия 12, 13 .

Няколко проучвания разделят събитията на тези, които са настъпили в рамките на 5 или 10 години след и след диагнозата, за да се идентифицират прогностични фактори за късни резултати, като затлъстяване, размер на тумора, възлово състояние, степен на тумор и рецидиви 14, 15, 16, 17, 18, 19. От тях само две проучвания са изследвали връзките между затлъстяването и късните резултати 14, 19. Две проучвания установяват затлъстяване (ИТМ ≥ 30 kg/m 2) или тежко затлъстяване (BMI ≥ 35 kg/m 2) след поставяне на диагноза или диагноза с повишен риск от смърт от всички причини, смърт от рак на гърдата и рецидив 5-10 години след поставяне на диагнозата . Въпреки това, нито едно проучване никога не е оценявало връзката между WHR и късните резултати.

В нашия предишен доклад, основан на проучването за оцеляване от рак на гърдата в Шанхай (SBCSS), установихме, че затлъстяването (ИТМ> 30 kg/m 2), измерено на 6 месеца след диагностицирането, е обратно пропорционално на прогнозата за рак на гърдата след средното проследяване нагоре. 46 месеца (т.е. ранни резултати) 3, но не се наблюдава значителна връзка за WHR. В това проучване ние продължихме да наблюдаваме случаите на рак, за да изследваме връзката между двата показателя с късна смъртност от всички причини и късни рецидиви, т.е. събития, настъпили 5 години след диагностицирането. В допълнение към традиционния аналитичен метод, който категоризира ИТМ и WHR според стандартите на Световната здравна организация 20 или квартили, ние използвахме модела на Кокс с пропорционален риск с ограничен кубичен сплайн (RCS), за да разкрием потенциални нелинейни асоциации на ИТМ и WHR с късни резултати.

резултатът

Демографски, клинични и начин на живот фактори при 5-годишни пациенти без заболявания

При 4062 пациенти без 5 години заболяване, 326 смъртни случая и 264 рецидиви ≥ 5 години след поставяне на диагнозата. Средното време за проследяване на късната смъртност от всички причини и късните рецидиви е 10, 54 години (5, 02 - 12, 78) и 8, 40 (5, 01 - 11, 03).

Таблица 1 показва демографски характеристики, клинични предиктори и фактори за начина на живот на 5-годишни пациенти без болест, оценени 6 месеца след поставяне на диагнозата, както и ИТМ, WHR и менопауза, измерени 60 месеца след поставяне на диагнозата. При пациентите 73,4% са в ранен стадий (I-IIA) рак на гърдата, повече от 65,5% са положителни за ER, 5,0% обикновено са със затлъстяване и 39,3% са с умерено затлъстяване на изходно ниво. ИТМ и WHR на 6 месеца след диагнозата са значително корелирани с коефициента на корелация на Пиърсън от 0,47 (P 2 с по-висок риск от смърт (фиг. 1а и б). В сравнение с пациенти с ИТМ от 25,0 kg/m 2 (референтен BMI с най-ниските пациенти с ИТМ при 1-ви персентил (близо до 17,0 kg/m 2) са имали 86% повишен риск (95% CI: 1, 17–2, 98) и пациенти с ИТМ при 99-ия персентил (близо до 34,0 kg/m 2) kg/m 2) повишен риск с 59% (95% CI: 1, 08–2, 34) По-нататъшната корекция за WHR не променя значително модела, подобен, но по-ясно изразен модел на асоцииране се наблюдава за WHR с късна смъртност от всички причини., както е показано в таблица 3, не се наблюдава значителна връзка за ИТМ и WHR с късен рецидив (P = 0,240 и 0,0554, съответно).

Маса в пълен размер

талията

Асоциация след диагностика ( A ) ИТМ a ( Б. ) WHR с късна смъртност от всички причини. Графиките бяха отсечени на 1-ви и 99-и процентили с крива, представляваща HR и лента, представляваща 95% CI.

Изображение в пълен размер

Асоциации на ИТМ и WHR с късни резултати според ER статус, TNM стадий и менопаузален статус

В друг стратифициран анализ връзката между ИТМ и късната смъртност от всички причини не се различава значително в зависимост от ER състоянието, TNM стадия и менопаузалния статус (P за взаимодействие = 0, 327, 0, 610 и 0, 569), въпреки че U-образните асоциации са по-изразени при ER-отрицателни и пациенти в постменопауза, а асоциацията на по-нисък ИТМ с по-висок риск е по-изразена при пациенти с рак на гърдата в стадий I (Таблица 4). В допълнение, ER статусът сам по себе си е важен прогностичен фактор, като ER-позитивният статус е свързан с 36% (95% CI: 1, 06-1, 74) по-висок риск от късна смъртност от всички причини.

Маса в пълен размер

Както е показано в Таблица 5, се наблюдава гранично значим модифициращ ефект върху ER състоянието във връзка между WHR и късната смъртност от всички причини (P за взаимодействие = 0,087). При ER-отрицателни пациенти в сравнение с пациенти с най-нисък риск (WHR 0, 85), жените с WHR 0,70 са имали 4-кратен риск от късна смъртност, а жените с WHR 1,0 са имали 2-кратен риск. При ER-положителни пациенти, от друга страна, в сравнение с пациенти с най-нисък риск (WHR 0, 83), жените с WHR 0, 70 и 1, 0 са имали 44% повишен риск и почти 3-кратен риск от късно смъртност.

Маса в пълен размер

Поради малкия размер на извадката (436) и броя на събитията (11) при жени в пременопауза, не успяхме да оценим потенциалния модифициращ ефект на менопаузалния статус върху U-образни WHR и BMI асоциации с по-късна смъртност от всички причини. Не се наблюдава съществен модифициращ ефект на възраст при диагностициране (2 или при пациенти с WHR извън диапазона от 0, 81–0, 86. Нито ИТМ, нито WHR не са свързани с късен рецидив. Доколкото ни е известно, това проучване е първо за оценка на ефекта WHR върху късните резултати при пациенти с дългосрочно преживяване на рак на гърдата.

Нашата констатация за U-образен ИТМ с късна смъртност от всички причини беше в съответствие с някои от предишните проучвания 14, 19, в които едно проучване в Дания установи, че положителна връзка на затлъстяването (ИТМ ≥ 30 kg/m 2) при диагностициране с риск от отдалечени метастази или смърт от рак на гърдата е по-силен, отколкото в рамките на 5 години след диагнозата 19. В общ анализ на ER-позитивен рак на гърдата, U-образна и J-образна асоциация са открити на 4,6 години след диагностициране на ИТМ с късна смъртност от всички причини и късен рецидив. Нашите открития, както и положителната връзка на затлъстяването с ранен резултат от рака на гърдата, публикувани преди това в тази популация 3, осигуряват силна подкрепа за прогностичната роля на затлъстяването в дългосрочната преживяемост на пациентите с рак на гърдата.

В сравнение с ИТМ, WHR като приближение на висцералната мастна тъкан е по-добра мярка за централно затлъстяване и възрастни хора 23. Прогностичният ефект на WHR върху рак на гърдата обаче е много по-малко проучен. Докато няколко дългосрочни последващи проучвания (повече от 10 години) съобщават за повишен риск от смърт от всички причини в най-високата срещу най-ниските квартилни групи WHR 1, 2, 7, 8, 9, 24, другите две. проучвания с проследяване от около 5 години не откриват значима връзка 3, 10. В това проучване за първи път наблюдаваме U-образна връзка между WHR и късната смъртност от всички причини, при която по-високата или по-ниската WHR е свързана с по-висок риск от смърт. В предишния доклад на нашата група, HR във всеки квартил на WHR също представлява U-образен модел, въпреки че асоциацията не е значителна 3. От това следва, че липсата на значимост може да се отдаде на използването на традиционния аналитичен метод чрез категоризиране на предиктора, който намалява статистическите показатели.

Механизмите, залегнали в основата на U-образния модел, са неясни. 82,7% от жените в нашето проучване са били в постменопауза приблизително 5 години след поставянето на диагнозата. Те са склонни да губят постно телесно тегло и да пренасочат телесните мазнини от периферните към централните места със съпътстващо увеличение на WHR при същото ниво на ИТМ 23. По-високият WHR, който представлява по-висок ДДС, е свързан с инсулинова резистентност, хиперинсулинемия, мастни хормони и хронично възпаление, за които се смята, че играят важна роля в канцерогенезата 25, 26. Освен това инсулинът стимулира производството на естроген и експресията на ER-α в клетките на рака на гърдата 27. За пациенти с нисък WHR се предполага, че той инхибира имунната система, причинена от недохранване, което оправдава връзката на по-нисък ИТМ с по-висока смъртност, което също може да бъде свързано с връзката между ниска WHR и по-висока смъртност. Поради ограничените изследвания на WHR, тези асоциации трябва да бъдат валидирани в бъдещи проучвания, особено в Азия.

Резултатите от проучвания за оценка на ефекта на ИТМ върху хормоналния рецептор са противоречиви. Доказано е, че ефектът от общото затлъстяване върху прогнозата за рак на гърдата може да бъде по-силен при жени с ER-положителни тумори, отколкото при жени с ER-отрицателни тумори 28, 29. Мета-анализ на 21 проучвания обаче не установява, че връзката между затлъстяването и резултатите от рака на гърдата се различава в зависимост от статуса на хормоналните рецептори 30. В допълнение, резултатите от рандомизирано проучване на SUCCESS A показват, че неблагоприятният ефект от тежкото затлъстяване е установен само в 3-кратната отрицателна подгрупа на рака на гърдата, а не в луминалната или HER2-положителната подгрупа 31. В нашето проучване асоциацията изглежда по-изразена в нашето проучване при пациенти с ER-негативи, въпреки че взаимодействието не е значително. Може да се предположи, че връзката при ER-позитивни пациенти може да бъде прикрита с предимството на ендокринните терапии като тамоксифен или инхибитор на ароматазата.

Положителната връзка на WHR със смъртността от рак на гърдата е ограничена до ER-позитивни жени в постменопауза в проучване във Ванкувър, Канада 8, докато в другите две проучвания 1, 2 не е открит модифициращ ефект. Нашето проучване предполага значителна връзка на WHR с късна смъртност от всички причини както при жени с ER-отрицателен, така и с ER-положителен рак на гърдата. По-ниска WHR-смъртност е по-очевидна при ER-отрицателни пациенти; докато по-високата смъртност спрямо WHR е по-очевидна при пациенти с ER позитивност, където естроген-медиираният механизъм може да оправдае тази връзка 8 .

Основните силни страни на това проучване включват големия размер на извадката, проследяването от повече от 10 години за смърт от всички причини, подробна информация за постдиагностичния начин на живот, клиничните фактори и точните антропометрични измервания, направени 6 и 60 месеца след поставяне на диагнозата. и използването на RCS при анализ на данни. RCS, използвайки цялата информация, увеличавайки статистическата мощ и тествайки нелинейната връзка, ни позволи да оценим риска за всяка стойност на ИТМ и WHR и да идентифицираме най-ниската рискова точка за ИТМ и WHR. Трябва обаче да се отбележат редица ограничения. Първо, средното време за проследяване е само 8,4 години, относително по-кратко от смъртността от всички причини, което може да е довело до малко сила за оценка на връзката на затлъстяването с риска от рецидив. В допълнение, ние третирахме ИТМ и WHR само като зависими от времето променливи, но не и за други променливи, включително ER статус, които също може да са се променили по време на 10-годишното проследяване. Това може да доведе до пристрастие в нашите резултати.

В обобщение, нашите констатации в U-образната връзка между ИТМ, WHR и късната смъртност от всички причини осигуряват сериозни доказателства за дългосрочния ефект на затлъстяването върху преживяемостта от рак на гърдата и предполагат ползите от поддържането на умерен размер на тялото при пациенти с рак на гърдата оценка на потенциалния модифициращ ефект на ER и менопаузален статус в асоциации.

методи

Проучване на популацията

Пациентите, включени в това проучване, са от проучването SBCSS, дългосрочно популационно проучване при жени на възраст от 20 до 75 години, които са били диагностицирани с първичен рак на гърдата между март 2002 г. и април 2006 г. преди 39. Накратко, всички пациенти са пребивавали в Шанхай, Китай и Шанхайския регистър за рака. Сред 6299 пациенти, с които са се свързали, 5042 жени са дали писмено, информирано съгласие и са били включени в проучването приблизително 6 месеца след поставяне на диагнозата. Причините за неучастие включват: отхвърляне (n = 757, 12, 0%), отсъствие по време на влизането в проучването (n = 258, 4, 1%), невъзможност за контакт (n = 83, 1, 3%) и различни други причини като напр. комуникационни проблеми (n = 159, 2, 5%). 156 пациенти с диагноза рак на гърдата in situ бяха допълнително изключени. От 4886 субекта 4062 пациенти са били свободни от 5 години заболяване без смърт/рецидив/загуба на проследяване 5 години след поставяне на диагнозата и са били включени в анализа.

Етика

Това проучване беше одобрено от Институционалната комисия за преглед и Комитета по етика на университета Вандербилт и градския център за контрол и профилактика на заболяванията в Шанхай. Изследването е проведено в съответствие със съответните насоки и разпоредби. Всички участници в това изследване дадоха писмено съгласие.

Събиране на данни

Проведени са лични интервюта приблизително на 6, 18, 36 и 60 месеца след поставяне на диагнозата с помощта на въпросници, като честотата на проследяване е съответно 91%, 84% и 77% за 18-, 36- и 60-годишните. следоперативно интервю. Събрана е информация за демографски данни, диагностика и лечение на рак, менструални и репродуктивни фактори, избрани фактори за начина на живот (прием на соев протеин, употреба на цигари и алкохол, физическа активност и др.), Съпътстваща болест, използване на допълнителна и алтернативна медицина и качество на живот за изходни изследвания. Медицинските досиета бяха прегледани, за да се събере клинична информация за датата на диагнозата, етапа на TNM, ER състоянието, статуса на прогестероновите рецептори, хирургията, лъчетерапията, химиотерапията, имунотерапията и хормоналната терапия. Индексът на коморбидност на Чарлсън, включващ 19 категории съпътстващи заболявания, е генериран за всяка жена въз основа на валидирана система за оценка на коморбидността, като индексите от 0 и ≥ 1 представляват съответно не и не най-малко една съпътстваща болест в оценяващите категории. 40. Менопаузалното състояние се определя като край на менструацията за поне 12 месеца, с изключение на ситуации, причинени от бременност или кърмене и хормонално-индуцирана менопауза.

Антропометрични измервания (височина, тегло, обиколка на талията и тазобедрената става) са извършени два пъти на 6 и 60 месеца след поставяне на диагнозата от обучени интервюиращи в съответствие със стандартен протокол. В този анализ не е използвано нетно тегло на 18 и 36 месеца след поставяне на диагнозата. Подробен метод за измерване е описан в предишен доклад 3. Накратко, теглото беше измерено с точност до 0,1 кг с помощта на цифрова скала за тегло, която се калибрира на всеки 6 месеца. Височината и периметрите на височината бяха измерени с точност до 0,1 cm. Обиколката на колана е измерена на разстояние 2,5 см над обиколката на пъпната връв и ханш на нивото на максималната ширина на седалището, като субектът е стоял. След това се изчислява BMI (тегло в килограми, разделено на квадрата на височината в метри) и WHR (обиколка на талията, разделена от обиколката на бедрото) въз основа на измерванията. Всички 4062 пациенти в това проучване са извършили първите измервания (6 месеца след поставяне на диагнозата) и 3292 и 3304 пациенти са били измерени съответно с ИТМ и WHR, 60 месеца след поставяне на диагнозата.

Състоянието на оцеляване на всеки участник е събрано чрез връзка за данни към базата данни на Shanghai Vital Statistics. Последната взаимосвързаност се осъществи на 31 декември 2014 г. за смъртността от всички причини и на 31 декември 2012 г. за повторение.

Статистически анализ

Резултатите за това проучване са късна (≥ 5 години) смърт от всички причини и късна преживяемост без заболяване със събитие, дефинирано като рецидив, метастази или специфична смърт на рак на гърдата, което от двете настъпи първо, и за удобство се нарича късен рецидив . Всички анализи се основават на 5-годишни преживели болести, които са оцелели повече от 5 години след диагностициране на рак и без рецидив или метастази 41. Времето за оцеляване се изчислява като периода от датата на диагнозата до датата на смъртта (или рецидив за анализ на рецидивите) или датата на последния контакт (т.е. датата на последното последващо проучване или последното обвързване на регистъра, което е последно).,

Моделът на пропорционалния риск на Кокс е използван за оценка на връзката на ИТМ, WHR с късни резултати. За оценка на предположението за пропорционален риск за тези две променливи е използвана графика на лог-лог оцеляване. Първо, BMI или WHR бяха включени в модела като категорични променливи. Категориите бяха разделени според разпределението на квартилите вместо класификацията на Световната здравна организация 20, тъй като размерът на извадката от групата с поднормено тегло (BMI 42, 43, стойностите на BMI с най-нисък риск и WHR бяха взети като референция за оценка на съотношенията на риска ( HR) и 95% доверителни интервали (CI) за всички останали стойности. По време на тази процедура бяха проведени два статистически теста, един тест беше за нулевата хипотеза, че коефициентите на регресия както на линейни, така и на нелинейни факторни изрази са нула и резултатът е представено като „P за общо разпределение"; регресионен коефициент на нелинейна експресия, т.е. сплайн променлива и „P за нелинейност." 44 Тестовете със статистическа значимост са били двустранни и P