депресивното

  • абстрактно
  • Въведение
  • Материали и методи
  • Клиничен образец
  • Радиационно изследване
  • Проучване на PsyCoLaus
  • Фенотипни данни
  • генотипиране
  • Радиационно изследване
  • Проучване на PsyCoLaus
  • Статистически анализи
  • резултатът
  • ИТМ и депресия
  • FTO и Log 10 BMI
  • Радиационно изследване
  • Проучване на PsyCoLaus
  • Взаимодействие между FTO и засегнатото състояние
  • Радиационно изследване
  • Комбиниран анализ на Radiant и PsyCoLaus
  • дискусия
  • Допълнителна информация
  • Файлове с изображения
  • Допълнителна фигура 1
  • Word документи
  • Допълнителна легенда на изображението
  • Допълнителна таблица 1
  • Допълнителна таблица 2

абстрактно

Генът за мастна маса и затлъстяване (FTO) на хромозома 16q е публикуван няколко пъти, за да допринесе за често срещаните форми на човешкото затлъстяване. 5 През 2007 г. две групи независимо идентифицират общ мононуклеарен полиморфизъм (SNP) във FTO (rs9939609), който е свързан с ИТМ и повишен риск от затлъстяване при възрастни. 6, 7 През същата година трета група, провеждаща изследване на ИТМ за геномна асоциация (GWA), също открива варианти на FTO, силно свързани с ИТМ и черти, свързани със затлъстяването. 8

Наскоро асоциацията на FTO с ИТМ също се възпроизвежда в две големи проучвания на GWA, фокусирани върху затлъстяването. 9, 10 Тези две проучвания силно подкрепят връзката между вариантите на FTO и затлъстяването.

Проучванията върху животни показват, че FTO се изразява широко в мозъка с висока експресия в енергийния баланс на ядрата на хипоталамуса. Проучванията при хора също са установили, че алелът на риска от варианта на FTO (rs9939609) е свързан с повишен енергиен прием от 12, 13 и намалена ситост, което предполага FTO в регулирането на апетита.

Това проучване изследва хипотезата, че съществуват общи генетични фактори между депресията и затлъстяването. По-конкретно, ние се съсредоточихме върху изследването на ефекта на полиморфизмите в FTO по отношение на ИТМ върху извадка от депресирани пациенти и психиатрични здрави контроли и върху наблюдението на SNP, показващи най-силните асоциации в независима кохорта, базирана на популация.

Материали и методи

Клиничен образец

Радиационно изследване

Общо 809 контроли от Обединеното кралство (313 мъже, 496 жени; средна възраст ± sd: 39, 9 ± 13, 71 години) бяха скринирани за доживотно отсъствие на психиатрично разстройство, като се използва модифицирана версия на историческия план. 20 Участници бяха изключени, ако изобщо или роднини от първа степен някога са отговаряли на критериите за депресия, биполярно разстройство или шизофрения или ако са вкарали 10 или повече точки в инвентаризацията за депресия на Бек. 21.

Всички случаи и контроли са от бял европейски произход.

Проучване на PsyCoLaus

Пробата е част от проучването PsyCoLaus, фокусирано върху психиатричните симптоми в популационна кохорта, първоначално оценена за сърдечно-съдови рискови фактори (CoLaus). CoLaus е проучване с напречно сечение, включващо 6188 кавказки индивиди с голям фенотип, произволно избрани от списъка на популациите в Лозана (Швейцария). Всички 35-66-годишни от извадката на CoLaus бяха поканени да участват в психиатрична оценка в подгрупата PsyCoLaus (за подробно описание вж. Firmann et al. 22 и Preisig et al. 23). Пробата на PsyCoLaus включва 1296 случая (431 мъже, 862 жени; средна възраст ± sd: 49, 69 ± 8, 68 години), които отговарят на критериите за живот за MDD според DSM-IV, както е оценено чрез диагностично интервю за генетични изследвания 24. 1690 субекти на PsyCoLaus (974 мъже, 724 жени; средна възраст ± sd: 50, 59 ± 8, 94 години), които никога не отговарят на критериите за MDD, бяха включени като контролни.

Всички проучвания са одобрени от местните комисии по етика и е получено информирано писмено съгласие от всички участници.

Таблица 1 обобщава характеристиките на субектите и в двете изследвания.

Маса в пълен размер

Фенотипни данни

ИТМ се определя като тегло (килограми)/височина (метри) 2. В проучването Radiant, интервю за SCAN за случаи и телефонно интервю за инспекции дава височината и теглото, за които са докладвали. В пробата на PsyCoLaus теглото и височината са измерени с участници, стоящи без обувки в леки вътрешни дрехи. 22 И в двете проби разпределението на ИТМ е положително изкривено. Следователно трансформирахме данните в дневник 10 (BMI), за да постигнем по-близко сближаване с нормалното разпределение.

генотипиране

Радиационно изследване

Случаите на депресия и контрол бяха генотипирани с помощта на Illumina HumanHap610-Quad BeadChips (Illumina Inc., Сан Диего, Калифорния, САЩ) от Central National de Genotypage, както беше описано по-горе. 25 След прилагане на строги критерии за контрол на качеството за липсващи генотипове, отклонение на баланса на Харди-Вайнберг и ниска честота на малцинствените алели, общо 88 SNP, обхващащи FTO (± 20 kbp от двете страни, chr16: 52 295 376–52 705 882. UCSC март 2006). ) бяха включени в анализите.

Проучване на PsyCoLaus

Генотипирането за депресивни събития и контроли се извършва с помощта на Affymetrix 500K SNP чип (Affymetrix Inc., Санта Клара, Калифорния, САЩ). Генотипирането е подробно описано в проучванията CoLaus 22 и PsyCoLaus 23. IMPUTE v2.0 (Marchini J et al. Nature Genetics 2007; 39: 906-913) е използван за имитиране на SNPs, използвани в проучването Radiant въз основа на популацията на HapMap CEU (Фаза II, брой 21).

Статистически анализи

В двете проучвания бяха проведени Т-тестове за тестване на връзката между ИТМ и засегнатия статус.

В проучването Radiant бяха проведени модели на линейна регресия за количествени признаци за всеки SNP, като се предположи, че има адитивен генетичен модел за тестване на връзката между вариантите на BMI на Log 10 и FTO. Анализите първо бяха извършени в цялата проба, а след това поотделно в депресивни случаи и контроли. Следвайки същите процедури, най-значимите SNP, свързани с Log 10 BMI в пробата Radiant, бяха анализирани в PsyCoLaus.

Засегнатият статус, пол и възраст са включени като ковариати в регресионните анализи и в двете проучвания. Основните компоненти бяха използвани за контрол на възможното разслояване на популацията. Включихме център за откриване като ковариант в проучването Radiant. Също така тествахме взаимодействието между полиморфизмите на FTO и засегнатото състояние за ефекта върху Log 10 BMI.

Броят на ефективните/независими анализи в данните за Radiant е изчислен по метода на Galwey et al. 26 Значимостта се оценява чрез разделяне на 0,05 на броя на ефективните тестове (изчислени на 44, 8115), определяйки прага на софтуера P 27 и Quicktest 28 в проучванията Radiant и PsyCoLaus.

Тъй като най-силно асоциираният полиморфизъм на FTO, докладван в литературата към днешна дата, е rs9939609, ние използвахме Beagle 29 за имплантиране на генотипове за този SNP в британска проба за излъчване (1361 случая; 813 контроли), използвайки проби от HapMap CEU като референтен панел. Двата генотипизирани SNP (rs8050136, rs3751812) са в абсолютен дисбаланс на свързване (LD; r 2 = 1) с rs9939609, което позволява импутиране с висока сигурност. (Вижте Приложение Фигура 1 за структурата на най-значимите LD варианти.)

Анализът на вменените данни се извършва, като се използват стойности на генната доза. Регресионните анализи с вменения вариант бяха извършени с помощта на R софтуер.

И накрая, направихме анализ на взаимодействието между най-важните SNPs, свързани с log 10 BMI и засегнатото състояние в комбинираните проби Radiant и PsyCoLaus.

резултатът

ИТМ и депресия

В Radiant, както беше съобщено по-рано в подгрупата на същите данни 2, имаше значителна връзка между ИТМ и засегнатото състояние. Пациентите с депресия са имали значително по-високи стойности на ИТМ в сравнение с контролите както при мъжете, така и при жените (мъже: t = −5, 049, P = 0, 007; жени: t = −8, 755, P 0, 01; PsyCoLaus: P> 10 -4).

Радиационно изследване

След линейна регресия между 88 FTO полиморфизми и Log 10 BMI, 9 от тези SNP, разположени в първия интрон на гена, са най-значимо свързани с ИТМ, използвайки засегнатото състояние, пол, възраст и основни компоненти като ковариати. Въпреки че тези SNP са предимно с висока LD (Фигура 1), условните анализи, извършени върху най-значимия SNP (rs3751812), предполагат, че те представляват два независими сигнала. Единият сигнал съдържа SNPs rs7205986 и rs6499640, а другият сигнал съдържа останалите SNP. Линейната регресия, извършена с вменената rs9939609 SNP в пробата във Великобритания, която също коригира засегнатото състояние, пол, възраст и основни компоненти, даде значителна връзка с log 10 BMI (β = −0.006, P = 0, 01149).

Показване на -log P-стойности за SNPs, анализирани в гена FTO в пробата Radiant.

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

Линейната регресия в депресивната група с пол, възраст, основни компоненти и ковариатно проучване предостави доказателства за асоцииране за същите девет SNP, които бяха свързани с Log 10 BMI в обединената проба. В допълнение, връзката между тези SNP и BMI е по-силна при анализа само на депресираната група в сравнение с комбинираната проба. Седем остават статистически значими след корекция на няколко теста (вж. Таблица 2).

Маса в пълен размер

Нито един от SNP, тествани за връзката между FTO и Log 10 BMI, не достига значителни P стойности само в контролната група. Резултатите от комбинирания анализ на случаите и контрола са показани на фигура 1.

По отношение на пола, възрастта и основните компоненти, rs9939609 е свързан с log 10 BMI в депресираната група (β = −0, 011, P = 0, 0007), но не и в контролната група (β = 0,003, P = 0, 39 ).

Проучване на PsyCoLaus

От 10-те най-добри SNP, свързани с ИТМ в проучването Radiant, 8 са имали много висока точност на импутация (rSqHat> 0,9) и са били включени в анализите на асоциацията. Линейните регресионни анализи в комбинираните случаи на депресия и контроли осигуряват шест SNP, значително свързани с ИТМ на Log 10, когато засегнатите състояния, пол, възраст и основни компоненти се използват като ковариати. Резултатите, извършени само в депресираната група с пол, възраст и основни компоненти, включени в регресионния модел, доведоха до същите шест SNPs, значително свързани с Log 10 BMI (Таблица 3). Както в проучването Radiant, анализите само в контролната група не показват значими връзки с Log 10 BMI (Таблица 3).

Маса в пълен размер

Взаимодействие между FTO и засегнатото състояние

Радиационно изследване

Открихме значително взаимодействие между генотипа и засегнатото състояние във връзка с log 10 BMI и не открихме значимо взаимодействие с пола (данните не са показани). Взаимодействие между генотипа и засегнатото състояние беше наблюдавано при седем SNP (P 30, 31, 32) След това проследихме нашите открития в популационна кохорта (PsyCoLaus) и открихме връзки между няколко SNP в FTO и BMI, които са в съответствие с предишните Но интересна нова констатация в излъчващата проба е, че асоциацията, наблюдавана в цялата проба, може да бъде отнесена към депресираната група, като нито един от SNP не е свързан значително с ИТМ само в контролната проба и връзката се засилва в анализът на самите пациенти в извадката PsyCoLaus, твърдо твърдейки, че това е случайна находка.

В нашето проучване има две потенциални ограничения. Първият е в пробата Radiant. За изчисляване на ИТМ са използвани отделно докладвани данни. За разлика от това, в репликационна проба (PsyCoLaus) всъщност са измерени височината и теглото и е намерен същия модел на резултатите. Второто ограничение е, че полиморфизмът на FTO, за който най-често се съобщава, че е свързан с ИТМ (rs9939609) в предишни проучвания, е приписван тук, а не директно генотипизиране. За разлика от това, приписването се основава на два генотипирани SNP (rs8050136, rs3751812), които са в абсолютна LD (r2 = 1) с rs9939609.

В проучването Radiant доказателствата, че наблюдаваната асоциация на FTO-BMI е специфична за проба от депресия, се подкрепят допълнително от взаимодействието между вариантите на FTO и засегнатото състояние. Това взаимодействие е установено в седем SNP, свързани с ИТМ, и предполага, че несъответствието в контролната проба е малко вероятно да се дължи на липса на енергия. Това предполага, че ефектът на гена FTO върху ИТМ се модифицира от депресивно разстройство. Взаимодействието между вариантите на FTO и засегнатото състояние, открито в данните Radiant, беше допълнително потвърдено от комбинираните резултати, получени от пробите Radiant и PsyCoLaus.

Тъй като това беше първото по рода си проучване на връзката между ИТМ и депресията, решихме да изслушаме целия ген на FTO. Доказателствата за асоциация с ИТМ обаче, както и в предишни недепресивни проучвания, са фокусирани върху групата SNP, разположена в първия интрон на гена. Предишни проучвания съобщават за връзки към SNP, разположени в същия регион. 6, 7, 8, 9, 10 Интересното е, че петте свързани SNPs (rs6499640, rs8050136, rs3751812, rs7190492 и rs8044769) в нашата извадка също са показали геномно значимо свързване с вариации на ИТМ в проучването на Thorleifsson et al. 9 Two от най-важните свързани с ИТМ SNP в проучванията Radiant и PsyCoLaus (rs3751812, rs8050136) са в абсолютна LD (r 2 = 1) с варианта на FTO rs9939609. Резултатите, получени с този условен вариант и в двете проучвания, са в една и съща посока и потвърждават предишните констатации. 6, 7, 8, 33, 34, 35, 36, 37

В проучването Radiant пациентите с депресия имат по-висок ИТМ от контролите, което може да се дължи на страничен ефект от лечението с антидепресанти или защото депресираните хора имат по-малко физическа активност и/или увеличен прием на храна. Не е възможно да се раздразнят тези ефекти в пробата Radiant, тъй като всички случаи са получавали антидепресанти в даден момент. Нашата контролна проба също беше скринирана за анамнеза за психиатрично разстройство или роднина от първа степен. Това е нещо, което предишни проучвания, изследващи ИТМ, затлъстяване и FTO, не са правили и може допълнително да обясни защо в нашата контролна група не е наблюдавана връзка.

За разлика от това, в пробата PsyCoLaus, няма статистически значими разлики в ИТМ между депресивни събития и контроли. Тези разлики могат да отразят факта, че Radiant е клинично открита извадка от главно рецидивираща депресия и всички получени случаи са били лекувани с антидепресанти, докато PsyCoLaus случаите са били избрани от общността и вероятно са били по-малко тежка и широко определена група, в която е бил само един епизод от които само 37,5% от случаите са получили антидепресантно лечение. Забележително е обаче, че регресията на ИТМ към антидепресантното състояние не показва признаци на асоцииране (P = 0,573), нито е имало ефект, когато антидепресантното състояние е включено като ковариативен в регресията на ИТМ към FTO SNP. Тези открития предполагат, че облекчаващият ефект на депресивното разстройство върху връзката на ИТМ/FTO е малко вероятно да бъде резултат само от антидепресанти.

Алтернативно, но не непременно изключително обяснение е, че депресията и затлъстяването включват патофизиологично припокриващи се механизми. Хипоталамо-хипофизно-адренокортикалната система контролира стресовата реакция и участва в етиологията на депресията. 38 FTO е силно експресиран в хипоталамуса, хипофизата и надбъбречните жлези, което предполага възможна роля в хипоталамусната, хипофизната и адренокортикалната оси, участващи в контрола на теглото. 39

Въпреки че няколко проучвания са изследвали ефекта на вариантите на FTO върху ИТМ и връзката между затлъстяването и психиатричните разстройства, доколкото са известни на авторите, това е първото проучване, което изследва връзката между FTO, BMI и психиатрични разстройства (депресия) едновременно. Нашите изследвания показват, че въпреки че асоциацията се наблюдава в цялата проба, с анамнеза за депресия, ефектът от FTO върху ИТМ всъщност намалява. Резултатите, първоначално открити в голяма клинична извадка от депресивни случаи и контроли (Radiant), бяха възпроизведени в популационна кохорта (PsyCoLaus). В допълнение, тъй като по-леките форми на депресия и депресивните симптоми са много често срещани сред общата популация 40, възможно е такива симптоми да отслабят ефекта на FTO в популацията като цяло и частично да определят кои от тях носят варианти на FTO в риск. продължете с наднормено тегло или затлъстяване.