КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Maviret 100 mg/40 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg глекапревир и 40 mg пибрентасвир.
Помощно вещество с известен ефект
Всяка филмирана таблетка съдържа 7,48 mg лактоза (като лактоза монохидрат).
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Розова, продълговата, двойноизпъкнала филмирана таблетка с размери 18,8 mm x 10,0 mm с вдлъбнато релефно означение „NXT“ от едната страна.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Maviret е показан за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит С (HCV) при възрастни и юноши на възраст от 12 до 100 mg дневно.
Циклоспорин 400 mg еднократна доза
Ако комбинацията се окаже необходима, може да се обмисли употреба, ако ползата надвишава риска, при внимателно клинично наблюдение.
Такролимус 1 mg еднократна доза
(Инхибиране на CYP3A4 и P-gp)
Комбинацията от Maviret с такролимус трябва да се използва с повишено внимание. Очаква се увеличаване на експозицията на такролимус. Поради това се препоръчва проследяване на нивата на такролимус и адекватна корекция на дозата на такролимус.
↔ глекапревир
↔ пибрентасвир
ИНХИБИТОРИ НА ПРОТОННА ПОМПА
Омепразол 20 mg веднъж дневно
(Увеличава стойността на pH в стомаха)
Не се изисква корекция на дозата.
Омепразол 40 mg веднъж дневно
(1 час преди закуска)
Омепразол 40 mg веднъж дневно
(вечер без храна)
ВИТАМИНОВИ АНТАГОНИ К
Антагонисти на витамин К
Препоръчва се внимателно проследяване на INR за всички антагонисти на витамин К. Това се дължи на промени в чернодробната функция по време на лечението с Maviret.
DAA = антивирусни средства с директно действие
а. Ефект на рифампицин върху глекапревир и пибрентасвир 24 часа след последната доза рифампицин.
б. Ефектът на атазанавир и ритонавир върху първата доза глекапревир и пибрентасвир е.
° С. При пациенти с чернодробна трансплантация, получаващи HCV, които са получавали циклоспорин в средна доза от 100 mg дневно, експозицията на глекапревир се е увеличила 2,4 пъти в сравнение с тези, които не са получавали циклоспорин.
Допълнителни проучвания за лекарствени взаимодействия са проведени със следните лекарства и не показват клинично значими взаимодействия с Maviret: абакавир, амлодипин, бупренорфин, кофеин, декстрометорфан, долутегравир, емтрицитабин, фелодипин, ламивудин, ламотригин, метадон тетронетонетонон риноил, мидафовизон, мидафовизон. алафенамид и толбутамид.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Няма или има само ограничени данни за употребата на глекапревир или пибрентасвир при бременни жени (по-малко от 300 съобщения за бременност).
Проучванията при плъхове/мишки с глекапревир или пибрентасвир не показват преки или косвени вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност. Токсичност за майката, свързана с ембрио-фетална загуба, се наблюдава при зайци от глекапревир, което изключва оценката на глекапревир при клинични експозиции при този вид (вж. Точка 5.3). Като предпазна мярка не се препоръчва употребата на Maviret по време на бременност.
Не е известно дали глекапревир или пибрентасвир се екскретират в кърмата. Наличните фармакокинетични данни при животни показват екскреция на глекапревир и пибрентасвир в млякото (вж. Точка 5.3 за подробности). Не може да се изключи риск за кърменото дете. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/въздържи терапията с Maviret, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Няма налични данни за ефекта на глекапревир и/или пибрентасвир върху фертилитета при хората. Проучванията при животни не са показали вредни ефекти на глекапревир или пибрентасвир върху фертилитета при експозиции, по-високи от експозицията при хора при препоръчваната доза (вж. Точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Maviret няма или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Резюме на защитния профил
Оценката на безопасността на Maviret при пациенти, лекувани в продължение на 8, 12 или 16 седмици с компенсирано чернодробно заболяване (със или без цироза), се основава на проучвания фаза 2 и 3, които оценяват приблизително 2300 пациенти. Най-често съобщаваните нежелани реакции (честота ≥ 10%) са главоболие и умора. По-малко от 0,1% от пациентите, лекувани с Maviret, са имали сериозни нежелани реакции (преходна исхемична атака). Делът на лекуваните с Maviret лица, които са прекратили лечението за постоянно поради нежелани реакции, е 0,1%. Видът и тежестта на нежеланите реакции при пациенти с цироза обикновено са сравними с тези, наблюдавани при пациенти без цироза.
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Следните нежелани реакции са съобщени при пациенти, лекувани с Maviret. Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органен клас и честота. Честотите се дефинират както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до 5x ULN). В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван за признаци и симптоми на токсичност (вж. Точка 4.8). Трябва незабавно да се започне подходящо симптоматично лечение. Глекапревир и пибрентасвир не се отстраняват значително чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антивирусни лекарства с директно действие, ATC код: J05AP57 глекапревир и пибрентасвир
Maviret е фиксирана комбинация от два пангенотипични, директно действащи антивирусни средства, а именно Glecaprevir (NS3/4A протеазен инхибитор) и pibrentasvir (NS5A инхибитор), насочена срещу няколко етапа от жизнения цикъл на HCV.
Glekaprevir е пангенотипичен инхибитор на HCV NS3/4A протеазата, който е от съществено значение за протеолитичното разцепване на кодирания HCV полипротеин (в зряла форма на протеините NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и е от съществено значение за вирусната репликация .
Pibrentasvir е пангенотипен инхибитор на HCV NS5A протеина, който е от съществено значение за репликацията на вирусна РНК и агрегирането на вирион. Механизмът на действие на пибрентасвир е характеризиран въз основа на антивирусна активност на клетъчната култура и проучвания за картографиране на лекарствена резистентност.
EC50 стойностите за глекапревир и пибрентасвир срещу репликони с пълна дължина или химерни репликони, кодиращи последователности на клетъчни култури NS3 или NS5A, са показани в таблица 5.
Таблица 5. Активност на глекапревир и пибрентасвир срещу репликонови клетъчни култури на HCV генотип 1-6
Подтип на HCV
Glekaprevir EC50, nM
Пибрентасвир EC50, nM
NA = не е налице
Активността на Glecaprevir in vitro също е проучена при биохимичен анализ със сходно ниски стойности на IC50 във всички генотипове.
EC50 стойностите за глекапревир и пибрентасвир срещу химерни репликони, кодиращи NS3 или NS5A последователности от клинични изолати, са показани в Таблица 6.
Таблица 6. Активност на глекапревир и пибрентасвир срещу преходни репликони, съдържащи NS3 или NS5A от клинични изолати на HCV генотип 1-6
Подтип на HCV
Glekaprevir
Пибрентасвир
Брой клинични изолати
Средна EC50, nM (диапазон)
Брой клинични изолати
Средна EC50, nM (диапазон)
NA = не е налице
В клетъчната култура
Заместванията на аминокиселини в NS3 или NS5A, избрани в клетъчната култура или важни за класа инхибитори, бяха фенотипно характеризирани върху репликони.
Заместванията, важни за класа на HCV протеазни инхибитори в позиции 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 или 170 в NS3, не оказват влияние върху активността на глекапревир. Заместванията в аминокиселинна позиция 168 в NS3 не са имали ефект върху генотип 2, докато някои замествания в позиция 168 намаляват чувствителността към глекапревир до 55 пъти (генотипове 1, 3, 4) или намаляват чувствителността повече от 100 пъти (генотип 6 ). Някои замествания в позиция 156 намаляват чувствителността към глекапревир (генотипове 1 до 4) повече от 100 пъти. Заместването при аминокиселинна позиция 80 не намалява чувствителността към глекапревир, с изключение на Q80R в генотип 3а, което намалява чувствителността към глекапревир 21 пъти.
Отделните замествания, важни за класа инхибитори на NS5A на позиции 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93 в NS5A за генотипове 1 до 6, не оказаха ефект върху активността на пибрентасвир. По-специално, за генотип 3а, A30K или Y93H те не са имали ефект върху активността на пибрентасвирус. Доказано е, че някои комбинации от замествания на генотипове 1а и 3а (включително A30K + Y93H в генотип 3а) намаляват чувствителността към пибрентасвир.
В клинични изпитвания
Проучвания при нелекувани и предварително лекувани пациенти с пегинтерферон (pegINF), рибавирин (RBV) и/или софосбувир със или без цироза
Двадесет и двама от приблизително 2300 субекти, лекувани с Maviret в продължение на 8, 12 или 16 седмици във фази 2 и 3 клинични изпитвания, са имали вирусологична недостатъчност (2 с инфекция с генотип 1, 2 с инфекция с генотип 2, 18 с инфекция с генотип 3).
От двете заразени с генотип 1 индивиди, които са претърпели вирусологична недостатъчност, един е имал заместители A156V в NS3 и Q30R/L31M/H58D в NS5A, а един е имал Q30R/H58D (с Y93N, присъстващ на изходно ниво и след лечение) в NS5A.
Не са наблюдавани замествания, настъпили по време на лечението с NS3 или NS5A при двамата заразени с генотип 2 субекти (полиморфизмът M31 в NS5A е налице в началото и след лечението и при двамата пациенти).
От 18 субекти, заразени с генотип 3 и лекувани с Maviret в продължение на 8, 12 или 16 седмици, които са претърпели вирусологична недостатъчност, 11 субекти са имали замествания Y56H/N, Q80K/R, A156G или Q168L/R в NS3, които са се появили по време на лечението. A166S или Q168R са присъствали на изходно ниво и след лечение при 5 субекта. Замествания на M28G, A30G/K, L31F, P58T или Y93H в NS5A, настъпили по време на лечението, са наблюдавани в NS5A при 16 субекта и че A30K (n = 9) или Y93H (n = 5) е присъствал на изходно ниво и лечението.
Проучвания при пациенти със или без компенсирана цироза, лекувани с инхибитори на протеаза NS3/4A и/или инхибитори на NS5A
Десет от 113 субекта, лекувани с Maviret в проучването MAGELLAN-1 в продължение на 12 или 16 седмици, са имали вирусологична недостатъчност.
От 10 субекта, заразени с генотип 1 с вирусологична недостатъчност, замествания на V36A/M, R155K/T, A156G/T/V или D168A/T в NS3 са наблюдавани при 7 субекта. Пет от 10 са имали комбинации от V36M, Y56H, R155K/T или D168A/E в NS3 в началото и след лечението. Всички субекти с вирусологична недостатъчност, заразени с генотип 1, са имали една или повече заместители на NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32 делеция, H58C/D или Y93H в началото на проучване, с допълнителни замествания на M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D или Y93H в NS5A, което се е случило по време на лечението при 7 субекта по време на неуспеха.
Влияние на изходните полиморфизми на HCV аминокиселини върху отговора на лечението
Извършен е обобщен анализ на нелекувани преди това пациенти и пациенти с предварително лечение с пегилиран интерферон, рибавирин и/или софосбувир, които са получавали Maviret във фаза 2 и фаза 3 клинични изпитвания, за да се изследва връзката между полиморфизмите в изходното ниво и резултатите от лечението в проучването. неуспех. Ранните проучени полиморфизми, свързани със специфичната за подтипа референтна последователност при аминокиселинни позиции 155, 156 и 168 в NS3 и 24, 28, 30, 31, 58, 92 и 93 в NS5A, бяха оценени при 15% праг на откриване от следващото поколение секвениране ... Полиморфизмите на изходно ниво в NS3 са открити в 1,1% (9/845); 0,8% (3/398); 1,6% (10/613); 1,2% (2/164); 41,9% (13/31) и 2,9% (1/34) от лица с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 инфекция, съответно. Полиморфизмите на изходно ниво в NS5A са открити при 26,8% (225/841); 79,8% (331/415); 22,1% (136/615); 49,7% (80/161); 12,9% (4/31) и 54,1% (20/37) от лица с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 и 6 инфекция, съответно.
Генотип 1, 2, 4, 5 и 6: Изходните полиморфизми в генотип 1, 2, 4, 5 и 6 нямат ефект върху резултата от лечението.
Генотип 3: При субекти, получаващи препоръчания режим (n = 309), изходните полиморфизми в NS5A (включително Y93H) или NS3 не са имали значително влияние върху резултатите от лечението. Всички субекти (15/15) с Y93H и 75% (15/20) с изходно A30K в NS5A постигнаха SVR12. Общото разпространение на изходните A30K и Y93H е съответно 6,5% и 4,9%. Възможността за оценка на ефекта на изходните полиморфизми в NS5A е ограничена при нелекувани пациенти с цироза и преди лекувани пациенти поради ниското разпространение на A30K (1,6%, 2/128) или Y93H (3,9%, 5/128).
Данните in vitro предполагат, че повечето замествания, свързани с резистентност в NS5A в аминокиселинни позиции 24, 28, 30, 31, 58, 92 или 93, които придават устойчивост на омбитасвир, даклатасвир, ледипасвир, елбасвир или велпатасвир, остават чувствителни към пибрентасвир. Някои комбинации от замествания в NS5A при тези позиции показват намаляване на чувствителността към пибрентасвир. Glekaprevir беше напълно активен срещу свързани с резистентност замествания в NS5A, докато pibrentasvir беше напълно активен срещу свързани с резистентност замествания в NS3. Както Glecaprevir, така и pibrentasvir са напълно активни срещу замествания, свързани с резистентност към нуклеотидни и ненуклеотидни NS5B инхибитори.
Клинична ефикасност и безопасност
Таблица 7 обобщава клиничните проучвания, проведени с Maviret при пациенти с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 инфекция.
Таблица 7: Клинични проучвания, проведени с Maviret при пациенти с HCV генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 инфекция
Генотип (GT)
Клинично проучване
Обобщение на дизайна на проучването
Пациенти с TN и TE без цироза