imasup

Приложение № 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2020/01852-Z1B

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

филмирани таблетки

2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg азатиоприн.

Помощно вещество с известен ефект

Всяка филмирана таблетка съдържа 68,72 mg - 70,50 mg лактоза монохидрат.

За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Светложълти, филмирани, кръгли, двойноизпъкнали таблетки с вдлъбнато релефно означение "AZ50" от едната страна и делителна черта от другата.

Таблетката може да бъде разделена на две равни дози.

Ограничение на дебелината (3,0 - 3,6 мм)

4. КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1 Терапевтични показания

Азатиоприн е показан в имуносупресивни режими в допълнение към имуносупресорите, които формират стълба на лечението (основна имуносупресия).

Азатиоприн е показан в комбинация с други имуносупресори за профилактика на отхвърляне на трансплантация при пациенти, получили алогенни трансплантации на бъбреци, черен дроб, сърце, бял дроб или панкреас.

Азатиоприн се използва като имуносупресивен антиметаболит, самостоятелно или по-често в комбинация с други лекарства (обикновено кортикостероиди) и с процедури, които влияят върху имунния отговор. Терапевтичният ефект може да бъде видим само след няколко седмици или месеци и може да включва стероид-щадящ ефект, като по този начин намалява токсичността, свързана с високи дози и продължителна употреба на кортикостероиди.

Азатиоприн е показан самостоятелно или в комбинация с кортикостероиди и/или други лекарства и процедури при тежки случаи на следните заболявания при пациенти с непоносимост към стероиди или зависими от стероиди пациенти, при които терапевтичният отговор е неадекватен въпреки лечението с

високи дози стероиди:

тежък активен ревматоиден артрит, който не може да се контролира с по-малко токсични лекарства (антиревматични лекарства, модифициращи заболяването, DMARD)

  • тежко или умерено възпалително заболяване на червата (болест на Crohn или улцерозен колит)
  • системен лупус еритематозус
  • дерматомиозит и полимиозит
  • автоимунен хроничен активен хепатит
  • нодоза на полиартериит
  • автоимунна хемолитична анемия
  • хронична рефрактерна идиопатична тромбоцитопенична пурпура

4.2 Дозировка и начин на приложение

В зависимост от избрания имуносупресивен режим, дозировката може да бъде до 5 mg/kg телесно тегло/ден през първия ден от лечението. Поддържащата доза може да варира от 1-4 mg/kg телесно тегло на ден и трябва да се коригира в съответствие с клиничните изисквания и хематологичния толеранс.

Данните сочат, че лечението с азатиоприн трябва да се поддържа дълго време поради риска от отхвърляне на присадката, дори ако се изискват само ниски дози.

По принцип началната доза е 1-3 mg/kg телесно тегло/ден и трябва да се коригира в зависимост от клиничния отговор (който може да бъде видим само след седмици или месеци) и хематологичния толеранс.

Когато терапевтичният отговор е очевиден, трябва да се обмисли намаляване на поддържащата доза до най-ниското ниво, съвместимо с поддържането на отговора. Ако състоянието на пациента не се подобри в рамките на три до шест месеца, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.

Поддържащата доза може да варира от по-малко от 1 mg/kg телесно тегло/ден до 3 mg/kg телесно тегло/ден в зависимост от клиничното състояние на лекувания пациент и индивидуалния отговор на пациента, включително хематологичен толеранс.

При лечението на хроничен активен хепатит, дозата обикновено е между 1,0 и 1,5 mg/kg телесно тегло/ден.

Употреба при пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане

При пациенти с бъбречно и/или чернодробно увреждане дозата трябва да бъде в долния край на нормалния диапазон. Азатиоприн е противопоказан при тежко чернодробно увреждане (вж. Точка 4.3).

Употреба при деца и юноши

Няма достатъчно данни, за да се препоръча употребата на азатиоприн при лечението на младежки хроничен артрит, системен лупус еритематозус, дерматомиозит и нодоза на полиартериит.

Други данни за препоръчителната доза се отнасят за деца и юноши, както и за възрастни.

Употреба при пациенти в напреднала възраст

Няма конкретна информация за това как пациентите в напреднала възраст понасят азатиоприн. Препоръчва се да се използва дозиране в долния край на нормалния диапазон (за проверки на кръвната картина вижте точка 4.4).

Терапевтичният ефект може да отнеме седмици или месеци.

Може да се дава дълго време, докато пациентът спре да го понася.

Прекратяването на лечението с азатиоприн винаги трябва да бъде постепенен процес, извършван с внимателно наблюдение на пациента.

.20. могат да бъдат разделени на равни ползи. Ако е необходимо разделяне на таблетките, трябва да се избягва замърсяването на кожата и вдишването на таблетки (вижте точки 4.4 и 6.6). Трябва да се избягва смачкване на таблетки. За адекватно дългосрочно дозиране трябва да се използва концентрация от 25 mg (Imasup 25 mg).

Пациенти с варианта NUDT15

Пациентите с наследен мутирал ген NUDT15 са изложени на повишен риск от тежка токсичност поради 6-меркаптопурин, метаболит на азатиоприн (вж. Точка 4.4). По принцип се изисква намаляване на дозата при тези пациенти, особено при тези хомозиготни за варианта NUDT15 (вж. Точка 4.4). Може да се обмисли генотипично тестване на варианти на NUDT15 преди започване на лечение с азатиоприн. Във всеки случай кръвната картина трябва да се следи внимателно.

За перорално приложение.

Таблетката (ите) трябва да се приемат с поне една чаша течност (200 ml).

Таблетката (ите) трябва да се приемат с храна, за да се намали рискът от гадене.

4.3 Противопоказания

  • Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
  • Свръхчувствителност към 6-меркаптопурин (метаболит на азатиоприн).
  • Сериозни инфекции Сериозно увреждане на функцията на черния дроб или костния мозък.
  • Панкреатит.
  • Всяка жива ваксина, особено BCG ваксина, ваксина срещу едра шарка и жълта треска.
  • Бременност, освен ако ползите надвишават рисковете (вж. Точка 4.6).
  • Кърмене (вж. Точка 4.6).

4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Съществува потенциална опасност от азатиоприн и не трябва да се предписва, освен ако пациентът не може да бъде адекватно наблюдаван за токсични ефекти по време на лечението.

Пълна кръвна картина, включително броя на тромбоцитите, трябва да се извършва поне седмично през първите осем седмици от лечението. Изисква се по-често наблюдение:

  • ако се използват високи дози.
  • при пациенти в напреднала възраст.
  • ако бъбречната функция е нарушена.
  • при леко до умерено чернодробно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).
  • при лека до умерена дисфункция на костния мозък (вж. също точка 4.2).
  • при пациенти с хиперспленизъм.

Честотата на кръвните тестове може да бъде намалена след 8 седмици. Препоръчва се пълната кръвна картина да се извършва всеки месец или поне на интервали от не повече от 3 месеца.

Пациентите трябва да бъдат инструктирани незабавно да информират своя лекар за язви в гърлото, треска, инфекции, натъртвания, кървене или други признаци на миелосупресия.

Пациентите с наследен мутирал ген NUDT15 са изложени на повишен риск от тежка токсичност на 6-меркаптопурин, като ранна левкопения и алопеция, при конвенционални дози лечение с тиопурин. Обикновено се изисква намаляване на дозата при тези пациенти, особено при тези хомозиготни за варианта NUDT15 (вж. Точка 4.2). Честотата NUDT15 c.415C> T има етническа променливост от приблизително 10% при индивидите в Източна Азия, 4% при испанците, 0,2% при европейците и 0% при африканците. Във всеки случай кръвната картина трябва да се следи внимателно.

Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)

Съобщава се за PML (опортюнистична инфекция, причинена от JC вирус) при пациенти, лекувани с азатиоприн в комбинация с други имуносупресори. При първите признаци или симптоми, предполагащи ПМЛ, имуносупресивната терапия трябва да бъде прекратена и да се извърши подходяща диагноза (вж. Точка 4.8).

Хромозомни аномалии са демонстрирани както при мъже, така и при жени, лекувани с азатиоприн. Трудно е да се оцени ролята на азатиоприн в развитието на тези аномалии.

Канцерогенност (вж. Също точка 4.8)

Пациентите, получаващи имуносупресивна терапия, включително азатиоприн, са изложени на повишен риск от развитие на лимфопролиферативни нарушения и други злокачествени заболявания, особено рак на кожата (меланом и други видове рак), саркоми (сарком на Капоши и други саркоми) и цервикален карцином in situ. Този повишен риск изглежда е свързан със степента и продължителността на имуносупресията. Съобщава се, че прекратяването на имуносупресията може да доведе до частична регресия на лимфопролиферативното разстройство.

Следователно, режим, съдържащ множество имуносупресори (включително тиопурини), трябва да се използва с повишено внимание, тъй като това може да доведе до лимфопролиферативни нарушения, като някои от нарушенията са довели до смърт. Комбинацията от няколко едновременно прилагани имуносупресори увеличава риска от свързани с вируса на Epstein-Barr (EBV) лимфопролиферативни нарушения.

Забележка за боравене с лекарството:

Азатиопринът е мутагенен и потенциално канцерогенен. При работа с този лекарствен продукт трябва да се вземат подходящи предпазни мерки. Това трябва да се има предвид по-специално при бременни медицински сестри (вж. Точка 6.6). Ако филмираната таблетка трябва да бъде намалена наполовина, трябва да се избягва контактът на кожата с праха на таблетката или счупените части на таблетката (вж. Точки 4.2 и 6.6).

Синдром на активиране на макрофаги (LAG).

Синдромът на активиране на макрофаги е известно, животозастрашаващо разстройство, което може да се развие при пациенти с автоимунни заболявания, особено възпалително заболяване на червата (IBD), което може да повиши чувствителността към това заболяване с азатиоприн. Ако се развие или има съмнение за MAS, MAS трябва да се оцени възможно най-скоро и да се започне лечение, като азатипринът се преустанови. Лекарите трябва да обърнат внимание на признаци на инфекция като EBV и цитомегаловирус (CMV), тъй като това са известни причинители на MAS.

Необходимо е специално внимание при едновременно приложение на азатиоприн

с нервно-мускулни блокери като атракурий, рокуроний, цизатракурий

и суксаметоний (известен също като сукцинилхолин) (вж. точка 4.5). Анестезиолозите трябва да проверят дали техните пациенти не са получавали азатиоприн преди операцията.

Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, лактазен дефицит на Lapp или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

  • Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и други инхибитори на ксантиноксидазата. Въз основа на предклинични данни, други инхибитори на ксантиноксидазата, като фебуксостат, могат да удължат ефекта на азатиоприн, което може да доведе до по-изразена супресия на костния мозък. Не се препоръчва едновременното приложение, тъй като няма достатъчно данни за определяне на подходящо намаляване на дозата на азатиоприн.
  • Клинично е доказано, че азатиоприн антагонизира ефектите на недеполяризиращите мускулни релаксанти. Експерименталните данни потвърждават, че азатиопринът обръща нервно-мускулната блокада, продуцирана от недеполяризиращи агенти, и показват, че азатиопринът потенцира нервно-мускулната блокада, продуцирана от недеполяризиращи агенти (вж. Точка 4.4). Пациентите трябва да бъдат инструктирани да информират своя анестезиолог за лечението с азатиоприн преди операцията.
  • Когато азатиоприн се комбинира с други имуносупресори, като циклоспорин или такролимус, трябва да се има предвид повишеният риск от прекомерна имуносупресия.
  • Наблюдавани са взаимодействия между азатиоприн и инфликсимаб при лечението на болестта на Crohn. Пациентите, приемащи азатиоприн, са имали преходно увеличение на 6-TGN (6-тиогуанинов нуклеотид, активният метаболит на азатиоприн) и намаляване на средния брой на левкоцитите през първите седмици след инфузията на инфликсимаб, който се е върнал към предишните нива след 3 месеца.
  • Съществува риск от повишен миелосупресивен ефект на азатиоприн поради инхибиране на чернодробния му метаболизъм, когато азатиоприн се прилага едновременно с производни на аминосалицилова киселина като олсалазин, месалазин и сулфасалазин (вж. Точка 4.4).
  • Съобщава се за инхибиране на антикоагулантния ефект на варфарин и фенпрокумон при едновременно приложение с азатиоприн и поради това коагулацията трябва да се следи внимателно (вж. Точка 4.4).
  • Едновременното лечение с азатиоприн и АСЕ инхибитори, триметоприм/сулфаметоксазол, циметидин или индометацин увеличава риска от миелосупресия (вж. Точка 4.4).
  • Едновременното лечение с азатиоприн и лекарства с миелосупресивни/цитотоксични свойства може да увеличи миелотоксичните ефекти. Това се отнася и за миелосупресивно лечение, завършено малко преди започване на лечение с азатиоприн (вж. Точка 4.4).
  • Доказано е, че фуроземид намалява метаболизма на азатиоприн в човешката чернодробна тъкан in vitro. Клиничното значение не е известно.
  • Имуносупресивната активност на азатиоприн може да доведе до атипичен и потенциално вреден отговор на живи ваксини и поради това по теоретични причини приложението на живи ваксини на пациенти, лекувани с азатиоприн, е противопоказано (вж. Точка 4.3). Вероятен е намален отговор на неживи ваксини и такъв отговор на ваксина срещу хепатит В е наблюдаван при пациенти, лекувани с комбинация от азатиоприн и кортикостероиди. Малко клинично проучване показа, че стандартните терапевтични дози азатиоприн не повлияват неблагоприятно отговора към поливалентна пневмококова ваксина, както се определя от средната антикапсуларна специфична концентрация на антитела (вж. Точка 4.4).
  • Пероралната доза от 20 mg/m 2 повишава AUC на 6-меркаптопурин с приблизително 31%, докато интравенозното приложение на 2 и 5 g/m 2 метотрексат повишава AUC на 6-меркаптопурин с 69% и 93%. Следователно, когато се прилага едновременно с високи дози метотрексат, дозата на азатиоприн трябва да се коригира, за да се поддържа броят на белите кръвни клетки на адекватни нива.

4.6 Фертилитет, бременност и кърмене

Азатиоприн не трябва да се използва по време на бременност без задълбочена оценка на съотношението риск-полза (вж. Точка 4.3).

Азатиопринът е тератогенен и ембриотоксичен при проучвания върху животни (вж. Точка 5.3).

Азатиоприн и неговите метаболити са открити в кръвта на плода и околоплодните води в ниски концентрации след прилагане от майката. Левкопения и/или тромбоцитопения са съобщени при редица новородени, чиито майки са получавали азатиоприн по време на бременност. По време на бременност се препоръчва специално внимание по време на хематологично наблюдение на майката и намаляване на дозата в случай на левкопения

По време на лечението и поне три месеца след спиране на лечението с азатиоприн трябва да се вземат мерки за контрацепция при пациенти от мъжки и женски пол в детероден потенциал. Това се отнася и за пациенти с нарушена плодовитост поради хронична уремия, тъй като състоянието им обикновено се нормализира след трансплантацията. Съобщава се, че азатиоприн пречи на ефикасността на вътрематочните контрацептиви. Поради това се препоръчва използването на други или допълнителни контрацептивни мерки.

След излагане на азатиоприн в комбинация с преднизон в матката се наблюдава временно намаляване на имунната функция. Съобщава се за забавяне на вътрематочния растеж и преждевременно раждане в случаите на едновременно лечение с азатиоприн и преднизолон. Дългосрочните последици от тези свойства на азатиоприн са неизвестни, но няколко деца, изложени на лекарството в матката, вече са достигнали десетгодишна възраст без съобщени проблеми.

6-меркаптопурин, активният метаболит на азатиоприн, е идентифициран в коластрата и кърмата на жени, лекувани с азатиоприн. Кърменето и едновременната употреба на азатиоприн са противопоказани (вж. Точка 4.3).

Облекчаването на хроничната бъбречна недостатъчност след бъбречна трансплантация, включваща азатиоприн, е свързано с повишен фертилитет както при мъжете, така и при жените след трансплантация (вижте мерките за контрацепция по-горе).

4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Поради възможността за нежелани реакции като замайване и поради различни индивидуални реакции, лечението с азатиоприн може да повлияе неблагоприятно върху способността за активно участие в транспорта или работа с машини. Това трябва да се вземе предвид отделно в комбинация с алкохол.

4.8 Нежелани лекарствени реакции

Приблизително 15% от пациентите могат да получат нежелани реакции. Видът, честотата и тежестта на нежеланите реакции могат да зависят от дозата на азатиоприн и продължителността на лечението, както и от основното заболяване или съпътстващото лечение на пациента.

Основните странични ефекти на азатиоприн са зависими от дозата, обикновено обратима депресия на функцията на костния мозък, изразена като левкопения, тромбоцитопения и анемия. Левкопения може да се появи при повече от 50% от всички пациенти, лекувани с обичайни дози азатиоприн.

Честотата на нежеланите реакции е класифицирана, както следва: