Одобрен текст на решението за удължаване, ev. №: 2019/04522-PRE
Приложение № 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2020/00646-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Бендамустин Гленмарк 2,5 mg/ml
прах за концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 25 mg бендамустин хидрохлорид (като бендамустин хидрохлорид монохидрат).
Всеки флакон съдържа 100 mg бендамустин хидрохлорид (като бендамустин хидрохлорид монохидрат).
След разтваряне 1 ml концентрат съдържа 2,5 mg бендамустин хидрохлорид, както е описано в точка 6.6.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за концентрат за инфузионен разтвор
Бял до почти бял лиофилизиран прах.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Първа линия на лечение на хронична лимфоцитна левкемия (Binet етап В или С) при пациенти, при които комбинираната химиотерапия с флударабин не е подходяща.
Индолентни неходжкинови лимфоми като монотерапия при пациенти с прогресиращо заболяване за или до 6 месеца след лечение с ритуксимаб или режим, включващ ритуксимаб.
Лечение на първи ред множествен миелом (прогресивен стадий II или Durie-Salmon етап III) в комбинация с преднизон при пациенти на възраст над 65 години, които не отговарят на критериите за автоложна трансплантация на стволови клетки и които са имали клинична невропатия по време на диагнозата изключване на използването на лечение с талидомид или бортезомиб.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Хронична лимфоцитна левкемия монотерапия
100 mg бендамустин хидрохлорид на 1 m2 телесна повърхност в ден 1 и 2; на всеки 4 седмици максимум 6 пъти.
Монотерапия на лениви неходжкинови лимфоми, които не реагират на ритуксимаб
120 mg бендамустин хидрохлорид на 1 m2 телесна повърхност в ден 1 и 2; на всеки 3 седмици поне 6 пъти.
120 mg - 150 mg бендамустин хидрохлорид на 1 m2 телесна повърхност на 1 и 2 ден; 60 mg преднизон на 1 m2 телесна повърхност i.v. или per os от 1 до 4 ден; на всеки 4 седмици поне 3 пъти.
Чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетичните данни не се налага корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (серумен билирубин 3,0 mg/dl) (вж. Точка 4.3).
Бъбречна недостатъчност
Въз основа на фармакокинетичните данни не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс> 10 ml/min. Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен.
Безопасността и ефикасността на бендамустин хидрохлорид при деца не са установени. Наличните понастоящем данни са недостатъчни, за да се установи препоръка за дозата.
Няма доказателства за необходимостта от корекция на дозата при пациенти в напреднала възраст (вж. Също точка 5.2).
За интравенозна инфузия в продължение на 30-60 минути (вж. Точка 6.6).
Инфузията трябва да се прилага под наблюдението на лекар с квалификация и опит в използването на химиотерапия.
Недостатъчността на костния мозък е свързана с повишена хематологична токсичност, предизвикана от химиотерапия. Лечението не трябва да започва, ако броят на левкоцитите и/или тромбоцитите е спаднал под 4000/µl и броят на тромбоцитите е> 100 000/µl.
Най-ниската стойност (надир) на левкоцитите и тромбоцитите се достига след 14 - 20 дни с регенерация след 3-5 седмици. По време на периоди без лечение се препоръчва стриктно проследяване на кръвната картина (вж. Точка 4.4).
В случай на нехематологична токсичност, намаляването на дозата трябва да се основава на най-лошите CTC степени на токсичност през предходния цикъл. За токсичност CTC степен 3 се препоръчва намаляване на дозата с 50%. Препоръчва се прекратяване на лечението в случай на токсичност от степен 4 на CTC.
Ако пациентът се нуждае от промяна в дозата, трябва да се приложи индивидуално изчислената намалена доза
на 1 и 2 ден от съответния цикъл на лечение.
За инструкции за разтваряне на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
4.3 Противопоказания
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
- Кърмене.
- Тежко чернодробно увреждане (серумен билирубин> 3,0 mg/dl).
- Жълтеница.
- Тежко потискане на функцията на костния мозък и тежки промени в кръвната картина (намаляване на броя на левкоцитите и/или тромбоцитите съответно от 4000/µl или> 100 000/µl.
Инфекции
Съобщава се за сериозни и фатални инфекции, включително бактериални (сепсис, пневмония) и опортюнистични инфекции като пневмоцистна пневмония (PJP), варицела зостер вирус (VZV) и цитомегаловирус (CMV) при използване на бендамустин хидрохлорид. Лечението с бендамустин хидрохлорид може да причини продължителна лимфоцитопения (+ Т-лимфоцити (помощни Т-лимфоцити) (+2). Ограничаващата дозата токсичност е била степен 4 тромбоцитопения.
Сърдечната токсичност не е ограничавала дозата при този режим.
Няма специфичен антидот. Трансплантацията и трансфузия на костен мозък (тромбоцити, концентрирани еритроцити) или хематологични растежни фактори могат да се прилагат като ефективни противодействия за намаляване на хематологичните странични ефекти.
Бендамустин хидрохлорид и неговите метаболити се диализират до голяма степен.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Цитостатици, алкилиращи агенти, ATC код: L01AA09
Бендамустин хидрохлорид е алкилиращ антитуморен агент с уникална активност. Цитостатичният и цитоцидният ефект на бендамустин хидрохлорид се основава по същество на омрежването на единични и двойни вериги на ДНК чрез алкилиране. В резултат на това функциите на ДНК матрицата, синтеза и възстановяването на ДНК са нарушени. Антитуморният ефект на бендамустин хидрохлорид е демонстриран в няколко in vitro проучвания с различни човешки туморни клетъчни линии (рак на гърдата, недребноклетъчен и дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците и различни левкемии) и in vivo в различни експериментални модели на мишки, тумори на плъхове и хора., рак на гърдата, сарком, лимфом, левкемия и дребноклетъчен рак на белия дроб).
Бендамустин хлоридът показва профил на активност в човешките туморни клетъчни линии, различен от другите алкилиращи агенти. Лекарството не показва или има само много ниска кръстосана резистентност в човешките туморни клетъчни линии с различни механизми на резистентност, поне поради относително устойчивото взаимодействие на ДНК. В допълнение, клиничните проучвания показват, че няма пълна кръстосана резистентност на бендамустин с антрациклини, алкилиращи агенти или ритуксимаб. Броят на изследваните пациенти обаче е нисък.
Хронична лимфоцитна левкемия
Показанието за употреба при хронична лимфоцитна левкемия се основава на едно отворено проучване, сравняващо бендамустин с хлорамбуцил. Проспективно мултицентрово рандомизирано проучване включва 319 нелекувани преди това пациенти с лимфоцитна левкемия на етап B или C на Binet, които се нуждаят от лечение. Първа линия лечение с бендамустин хидрохлорид 100 mg/m2 i.v. в дни 1 и 2 (BEN) с лечение с хлорамбицил 0,8 mg/kg в дни 1 и 15 (CLB) за 6 цикъла в двете рамена. Пациентите са получавали алопуринол за предотвратяване на синдрома на лизис на тумора.
Пациентите с BEN са имали значително по-голяма средна преживяемост без прогресия, отколкото пациентите с лечение на CLB (21,5 месеца в сравнение с 8,3 месеца, р 2 площ при 12 пациенти е 28,2 минути.
След 30 минути i.v. инфузия, централният обем на разпределение е 19,3 l. При стабилни условия след i.v. болус инжекция, обемът на разпределение е 15,8 - 20,5 l.
Повече от 95% от веществото се свързва с плазмените протеини (най-вече албумин).
Основният път на екскреция на бендамустин е хидролизата до монохидрокси- и дихидроксибендамустин. Производството на N-дезметил-бендамустин и гама-хидроксибендамустин чрез чернодробен метаболизъм също включва цитохром P450 изоензим CYP 1A2. Конюгацията с глутатион е друг важен път на метаболизма на бендамустин.
In vitro бендамустин не инхибира CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 или CYP 3A4.
Среден общ клирънс след 30 минути i.v. инфузия от 120 mg/m 2 телесна повърхност при 12 субекта е 639,4 ml/минута. Приблизително 20% от приложената доза е открита в урината в рамките на 24 часа. Екскрециите с урината са последвани от монохидроксибендамустин> бендамустин> дихидроксибендамустин> окислени метаболити> N-дезметилбендамустин. По-специално, полярните метаболити се елиминират в жлъчката.
Чернодробно увреждане
Не са наблюдавани значителни разлики в Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, обема на разпределение и обема на разпределение при пациенти с 30-70% рак на черния дроб и при пациенти с леко чернодробно увреждане (серумен билирубин 10 ml/min, включително клирънс в сравнение с пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция.
Лица на възраст до 84 години са включени във фармакокинетични проучвания. Старостта не засяга фармакокинетиката на бендамустин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Нежеланите реакции, които не са наблюдавани при клинични проучвания, но са наблюдавани при животни при експозиции, подобни на тези от клинично значение за клиничната употреба, са:
Хистологичните изследвания при кучета показват макроскопски видима лигавична хиперемия и стомашно-чревно кървене. Микроскопските изследвания показват значителни промени в лимфната тъкан, предполагащи имуносупресия и тубуларни промени в бъбреците и тестисите, както и атрофични, некротични промени в простатния епител.
Проучванията върху животни показват, че бендамустинът е ембриотоксичен и тератогенен.
Бендамустин индуцира хромозомни аберации и е мутагенен както in vivo, така и in vitro. При дългосрочни проучвания при женски мишки, бендамустинът е канцерогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Доказана е химическа и физическа стабилност при употреба след разтваряне и разреждане в продължение на 3,5 часа при 25 ° C/60% относителна влажност и 2 дни при 2 ° C до 8 ° C в полиетиленови торбички.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са по-дълги от 24 часа при 2 ° C до 8 ° C, освен ако разтварянето/разреждането е станало контролирано и валидирано асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Съхранявайте флакона във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разтваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
Стъклен флакон от 25 ml кехлибарен тип I със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева капачка.
50 ml стъклен флакон от кехлибарен тип I със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева капачка.
Флаконите от 25 ml съдържат 25 mg бендамустин хидрохлорид и се предлагат в картонени кутии с 1, 5, 10 и 20 флакона.
Флаконите от 50 ml съдържат 100 mg бендамустин хидрохлорид и се доставят в картонени кутии с 1 или 5 флакона.
Не всички видове опаковки могат да се предлагат на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
При работа с бендамустин хидрохлорид трябва да се избягва вдишване, контакт с кожата или контакт с лигавицата (носете ръкавици и защитно облекло!). Замърсените части на тялото трябва да се измият старателно с вода и сапун, очите да се измият с физиологичен разтвор. Ако е възможно, се препоръчва да се работи върху специални работни места за безопасност (с ламинарен поток) с водонепропусклив абсорбиращ филм за еднократна употреба. Бременните работнички не трябва да боравят с цитостатици.
Прахът за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разтвори с вода за инжекции, да се разреди с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) и след това да се приложи чрез интравенозна инфузия. Трябва да се спазват асептичните условия.
6.1. Възстановяване
Прахът трябва да се разтвори веднага след отваряне на флакона.
Разтворете всеки флакон с Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml, съдържащ 25 mg бендамустин хидрохлорид чрез разклащане с 10 ml вода за инжекции.
Разтворете всеки флакон с Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml, съдържащ 100 mg бендамустин хидрохлорид чрез разклащане с 40 ml вода за инжекции.
Разтвореният концентрат съдържа 2,5 mg бендамустин хидрохлорид на ml и се появява като бистър безцветен разтвор.
6.1. Разреждане
Веднага след получаване на бистър разтвор (обикновено след 5-10 минути), разредете пълната препоръчителна доза Bendamustine Glenmark 2,5 mg/ml с 0,9% разтвор на NaCl, за да се получи краен обем от приблизително 500 ml.
Бендамустин Glenmark 2,5 mg/ml трябва да се разрежда с 0,9% разтвор на NaCl и без друг инжекционен разтвор.
6.1. Начин на приложение
Разтворът се прилага чрез интравенозна инфузия в продължение на 30-60 минути.
Флаконите са само за еднократна употреба.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.