Приложение №. 1 за уведомяване за промяна, 2017/05070-Z1A
Одобрен текст за решение за промяна, идентификационен номер: 2017/06718-ZME
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Амоксиклав 625 mg
филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всяка филмирана таблетка съдържа 500 mg амоксицилин като амоксицилин трихидрат и 125 mg клавуланова киселина като калиев кавуланат. Съотношението на лекарствата е 4: 1.
Помощни вещества с известен ефект
Този лекарствен продукт съдържа 2,81 mg (0,122 mmol) натрий и 20,55 mg (0,527 mmol) калий на филмирана таблетка. Вижте точка 4.4.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка.
Amoxiclav 625 mg са бели до почти бели, овални, двойноизпъкнали филмирани таблетки.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Амоксиклав е показан за лечение на следните инфекции при възрастни и деца (вж. Точки 4.2, 4.4 и 5.1):
- остър бактериален синузит (адекватно диагностициран)
- остър отит на средното ухо
- придобита в обществото пневмония
- остри обостряния на хроничен бронхит (адекватно диагностициран)
- цистит
- пиелонефрит
- инфекции на кожата и меките тъкани, особено целулит, ухапвания от животни и тежки зъбни абсцеси с разпространение на целулит
- костни и ставни инфекции, особено остеомиелит.
Трябва да се имат предвид официални насоки за подходяща употреба на антибактериални средства.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Дозите се изразяват във всички части по отношение на съдържанието на амоксицилин/клавуланова киселина, с изключение на случаите, когато дозите се изразяват по отношение на отделния компонент.
При избора на доза Amoxiclav за лечение на отделни инфекции трябва да се има предвид следното:
- предполагаеми патогени и вероятната им чувствителност към антибактериални агенти (вж. точка 4.4)
- тежест и място на инфекция
- възраст, телесно тегло и бъбречна функция на пациента, както е описано по-долу.
Ако е необходимо, трябва да се обмисли използването на друга формулировка на комбинацията амоксицилин/клавуланова киселина (например такава, която осигурява по-високи дози амоксицилин и/или различно съотношение на амоксицилин към клавуланова киселина) (вж. Точки 4.4 и 5.1).
За възрастни и деца с тегло ≥ 40 kg, тази форма на Amoxiclav осигурява обща дневна доза от 1500 mg амоксицилин/375 mg клавуланова киселина, когато се прилага, както е препоръчано по-долу.
Деца с тегло 40 кг
Една таблетка (500 mg/125 mg доза) три пъти дневно.
Деца с тегло 1
Нарушения на имунната система 10
Серумоподобен синдром
Нарушения на нервната система
Стомашно-чревни разстройства
Колит, свързан с антибиотици 4
"Черен космат език"
Хепатобилиарни нарушения
Увеличение на AST и/или ALT 5
Холестатична жълтеница 6
Нарушения на кожата и подкожната тъкан 7
Токсична епидермална некролиза
Булозен ексфолиативен дерматит
Остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP) 9
Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
1 Вижте точка 4.4
2 Вижте точка 4.4
3 Гаденето е по-често свързано с по-високи орални дози. Стомашно-чревните реакции могат да бъдат намалени чрез приложение на Amoxiclav преди хранене.
4 Включително псевдомембранозен колит и хеморагичен колит (вж. Точка 4.4)
5 Леко повишаване на AST и/или ALT може да се наблюдава при пациенти, лекувани с бета-лактамни антибиотици, но значението на тези находки е неизвестно.
6 Тези събития са докладвани при други пеницилини и цефалоспорини (вж. Точка 4.4).
7 Ако възникне свръхчувствителен дерматит, лечението трябва да се прекрати (вж. Точка 4.4).
8 Вижте раздел 4.9
9 Вижте точка 4.4
10 Вижте точки 4.3 и 4.4
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Симптоми и признаци на предозиране
Може да са очевидни стомашно-чревни симптоми и дисбаланс на течности и електролити. Наблюдавана е индуцирана от амоксицилин кристалурия, в някои случаи водеща до бъбречна недостатъчност (вж. Точка 4.4).
Конвулсии могат да се появят при пациенти с бъбречно увреждане или такива, приемащи високи дози.
Съобщава се, че амоксицилин се утаява в катетъра на пикочния мехур, особено след интравенозно приложение с висока доза. Ефикасността на катетъра трябва да се проверява редовно (вж. Точка 4.4).
Стомашно-чревните симптоми трябва да се лекуват симптоматично, като се взема предвид балансът течности/електролити.
Амоксицилин/клавуланова киселина могат да бъдат отстранени от кръвообращението чрез хемодиализа.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антибиотици за системна употреба на пеницилинови комбинации, включително бета-лактамазни инхибитори, ATC код: J01CR02
Амоксицилинът е полусинтетичен пеницилин (бета-лактамен антибиотик), който инхибира един или повече ензими (често наричани пеницилин свързващи протеини, PBPs) в биосинтеза на бактериален пептидогликан, който е неразделна структурна съставка на бактериалната клетъчна стена. Инхибирането на синтеза на пептидогликан води до отслабване на клетъчната стена, което обикновено причинява клетъчен лизис или смърт.
Амоксицилинът се разгражда от бета-лактамази, произведени от резистентни бактерии и следователно спектърът на активност на самия амоксицилин не включва микроорганизми, които произвеждат тези ензими.
Клавулановата киселина е бета-лактамен антибиотик със структура, подобна на пеницилин. Той инактивира някои бета-лактамазни ензими, като по този начин предпазва амоксицилин от инактивация. Клавулановата киселина сама по себе си няма клинично значим антибактериален ефект.
Има два основни механизма на резистентност към амоксицилин/клавуланова киселина:
- инактивация от бактериални бета-лактамази, които не се инхибират от клавуланова киселина, включително клас В, С и D.
- промяна на PBP, които намаляват афинитета на антибактериалния агент към целевото място.
Бактериалната непропускливост или механизмите на ефлуксната помпа могат да причинят или да допринесат за бактериална устойчивост, особено грам-отрицателни бактерии.
Гранични стойности на MIC за амоксицилин/клавуланова киселина според Европейския комитет за тестване на антимикробната чувствителност (EUCAST v 9.0).
Микроорганизъм
Граници на чувствителност (μg/ml)
Чувствителен
Умерено чувствителен
Устойчив
Стрептококи A, B, C, G
(само неусложнени инфекции на пикочните пътища)
Гранични стойности на PK/PD, независими от бактериалните видове
1 За тестване на чувствителност, концентрацията на клавуланова киселина е фиксирана на 2 mg/l.
HE с висока експозиция, чувствителност само при високи дози (0,875 g амоксицилин + 0,125 g клавуланова киселина) x 3.
2 Повечето стафилококи произвеждат пеницилаза и по този начин стават устойчиви на бензилпеницилин, феноксиметилпеницилин, ампицилин, амоксицилин, пиперацилин и тикарцилин. Ако стафилококовият тест покаже чувствителност към бензилпеницилин и цефокситин, те могат да бъдат докладвани като чувствителни. Въпреки това, ефикасността на пероралните формулировки, особено феноксиметилпеницилин, е несигурна. Изолатите, устойчиви на бензилпеницилин, но чувствителни към цефокситин, са чувствителни към комбинации от бета-лектамазни инхибитори, изоксазолилпеницилини (оксацилин, клоксацилин, диклоксацилин и флуклоксацилин), нафцилин и няколко цефалоспорини. С изключение на цефтаролин и цефтобипрол, резистентните на цефокситин изолати са устойчиви на всички бета-лактамни лекарства.
3 Чувствителността на стрептококи от групи A, B, C и G към пеницилини може да бъде получена от чувствителността на бензилпеницилин.
4 За чувствителните на бензилпеницилин изолати стойностите могат да бъдат получени от чувствителността на бензилпеницилини или ампицилин. За резистентните на бензилпеницилин изолати се получава чувствителност към ампицилин.
5 Винаги тествайте за чувствителност към бета-лактамаза. Ако резултатът е положителен, отчетете резистентност към бензилпеницилин, ампицилин и амоксицилин. Тестове, базирани на хромогенни цефалоспорини, могат да се използват за откриване на бета-лактамаза. Чувствителността на бетаалактамазните отрицателни изолати към ампицилин и амоксицилин може да бъде получена от бензилпеницилин.
6 Естественият ефект на клавулановата киселина върху K.kingae е, че микроорганизмът се инхибира от концентрация от 2 mg/l клавуланова киселина. Следователно не е възможно да се осигурят гранични стойности за комбинацията от амоксицилин и клавуланова киселина.
Появата на резистентност може да варира в зависимост от географското местоположение и времето за избрани видове. Местната информация за резистентността е особено необходима при лечението на сериозни инфекции. Ако локалната честота на резистентност е такава, че ползата от лекарството е съмнителна при поне някои видове инфекции, трябва да се потърси експерт.
Обикновено чувствителни видове
Аеробни грам-положителни микроорганизми
Staphylococcus aureus (чувствителен към метицилин) £
Streptococcus pyogenes и други бетахемолитични стрептококи
Аеробни грам-отрицателни микроорганизми
Видове, за които придобитата резистентност може да представлява проблем
Аеробни грам-положителни микроорганизми
Аеробни грам-отрицателни микроорганизми
Анаеробни грам-положителни микроорганизми
По своята същност чувствителни организми
Аеробни грам-отрицателни микроорганизми
Анаеробни Грам-отрицателни микроорганизми
Други микроорганизми
$ Естествена междинна чувствителност без наличието на придобития механизъм на съпротивление.
£ Всички метицилин-резистентни стафилококи са устойчиви на амоксицилин/клавуланова киселина.
§ Всички резистентни към амоксицилин щамове, чиято резистентност не се медиира от бета-лактамаза, са резистентни към амоксицилин/клавуланова киселина.
1 Резистентна към пеницилин Streptococcus pneumoniae не трябва да се лекува с тази комбинация амоксицилин/клавуланова киселина (вж. Точка 4.4).
2 В някои страни от ЕС са докладвани чувствителни щамове с честота над 10%
5.2 Фармакокинетични свойства
Амоксицилинът и клавулановата киселина са напълно разтворими във воден разтвор при физиологично рН. И двата компонента се абсорбират бързо и добре след перорално приложение. Абсорбцията на амоксицилин/клавуланова киселина е оптимална, когато се прилага в началото на хранене. След перорално приложение наличността на амоксицилин и клавуланова киселина е приблизително 70%. Плазмените профили на двата компонента са сходни и времето до максимална плазмена концентрация (tmax) във всеки случай е приблизително 1 час.
Резултатите от фармакокинетично проучване, при което амоксицилин/клавуланова киселина (500 mg/125 mg таблетки, прилагани два пъти дневно) са приложени на гладни групи здрави доброволци, са показани по-долу.
Средни (± SD) фармакокинетични параметри
Прилагани лекарства
AMX - амоксицилин, СА - клавуланова киселина
* средна стойност (медиана)
Серумните концентрации на амоксицилин и клавуланова киселина в комбинацията амоксицилин/клавуланова киселина са подобни на тези, получени след перорално приложение на еквивалентни дози амоксицилин и клавуланова киселина самостоятелно.
Приблизително 25% от общата плазмена доза клавуланова киселина и 18% от общата плазмена доза амоксицилин са свързани с протеини. Привидният обем на разпределение е приблизително 0,3-0,4 l/kg за амоксицилин и приблизително 0,2 l/kg за клавуланова киселина.
След интравенозно приложение се откриват амоксицилин и клавуланова киселина в жлъчния мехур, коремната тъкан, кожата, мазнините, мускулната тъкан, синовиалната и перитонеалната течност, жлъчката и гниенето. Амоксицилин се разпределя неадекватно в цереброспиналната течност.
Проучванията при животни не са показали значително задържане на тъкан на който и да е метаболит. Амоксицилин, както повечето пеницилини, може да бъде открит в майчиното мляко. Следи от клавуланова киселина могат също да бъдат открити в кърмата (вж. Точка 4.6).
Амоксицилин и клавуланова киселина преминават през плацентарната бариера (вж. Точка 4.6).
Амоксицилин се екскретира частично с урината като неактивна пеницилинова киселина в количество, еквивалентно на 10-25% от първоначалната доза. Клавулановата киселина се метаболизира екстензивно при хора и се елиминира в урината, изпражненията и издишания въздух като въглероден диоксид.
Основният път на елиминиране на амоксицилин е през бъбреците, докато клавулановата киселина се екскретира както чрез бъбречни, така и чрез бъбречни механизми.
Средният полуживот на елиминиране на амоксицилин/клавуланова киселина е приблизително 1 час, а средният общ клирънс е приблизително 25 l/h при здрави индивиди. Приблизително 60-70% амоксицилин и приблизително 40-65% клавуланова киселина се елиминират непроменени с урината през първите 6 часа след еднократна доза амоксицилин/клавуланова киселина 250 mg/125 mg или 500 mg/125 mg. Различни проучвания показват, че 50-85% от амоксицилин и 27-60% от клавуланова киселина се екскретират с урината в рамките на 24 часа. В случай на клавуланова киселина, най-голямото количество лекарство се екскретира през първите 2 часа след приложението.
Едновременната употреба на пробенецид ще забави екскрецията на амоксицилин, но няма да повлияе на бъбречната екскреция на клавуланова киселина (вж. Точка 4.5).
Елиминационният полуживот на амоксицилин е сходен при деца на възраст от 3 месеца до 2 години и по-големи деца и възрастни. При много малки деца (включително недоносени деца) през първата седмица от живота интервалът на дозиране не трябва да надвишава два пъти дневно поради недостатъчно развитие на бъбречното елиминиране. Тъй като пациентите в напреднала възраст са по-склонни да получат намалена бъбречна функция, дозата трябва да се избира с повишено внимание и да се проследява бъбречната функция.
След перорално приложение на амоксицилин/клавуланова киселина при здрави жени и мъже, полът няма значителен ефект върху фармакокинетиката на амоксицилин или клавуланова киселина.
Бъбречна недостатъчност
Общият серумен клирънс на амоксицилин/клавуланова киселина намалява пропорционално на намаляващата бъбречна функция. Намаляването на клирънса е по-силно изразено при амоксицилин, тъй като по-висок дял на амоксицилин се екскретира през бъбреците.
Следователно, дозите при бъбречно увреждане трябва да предотвратяват прекомерното натрупване на амоксицилин, като същевременно се поддържат адекватни нива на клавуланова киселина (вж. Точка 4.2).
Чернодробно увреждане
При пациенти с чернодробно увреждане дозата трябва да се подбира внимателно и редовно да се проследява чернодробната функция.
Времето над минималната инхибиторна концентрация (T> MIC) се счита за ключов фактор за ефикасността на амоксицилин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Предклиничните данни не показват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, генотоксичност и репродуктивна токсичност.
Проучванията за токсичност на многократни дози с амоксицилин/клавуланова киселина при кучета показват стомашно дразнене, повръщане и обезцветяване на езика.
Не са провеждани проучвания за канцерогенност с амоксицилин/клавуланова киселина или отделни компоненти.