засяга

  • елементи
  • абстрактно
  • Заден план:
  • методи:
  • резултатите:
  • заключение:
  • Основното
  • резултатът
  • дискусия
  • заключение
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителна информация

елементи

  • Профилактика на рака
  • Рак на простатата

абстрактно

Заден план:

Затлъстяването е свързано с агресивен рак на простатата. За да проучим дали загубата на тегло има благоприятен ефект върху туморната биология и други резултати, извършихме предхирургично проучване сред мъже със затлъстяване и затлъстяване с рак на простатата.

методи:

Това единично сляпо, рандомизирано контролирано проучване с две ръце изследва резултатите от хирургическа интервенция за отслабване (WLI), която насърчава загуба от около 1 kg седмично чрез ограничаване на калориите и повишена физическа активност (PA). Четиридесет пациенти с наднормено тегло/затлъстяване с клинично потвърден рак на простатата бяха рандомизирани в WLI предубеждение или контролно рамо; Бяха оценени промените в теглото, телесния състав, качеството на живот, циркулиращите биомаркери, генната експресия и имунохистохимичните маркери в туморната и доброкачествената простатна тъкан.

резултатите:

Средното време за изследване е 50 дни. Средните (sd) промени в резултата за WLI спрямо контролните рамена са както следва: тегло: -4,7 (3, 1) kg срещу -2,2 (4, 4) kg (P = 0, 0508); калориен прием: -500 (636) срещу -159 (600) kcal на ден (P = 0,0034); PA: +0,9 (3, 1) срещу +1,7 (4, 6) MET-часа на ден (NS); жизненост: +5, 3 (7, 44) срещу -1,8 (8, 1) (Р = 0, 0491); тестостерон: +55, 1 (86, 0) срещу -48,3 (203,7) от dl-1 (Р = 0,0418); глобулин, свързващ половите хормони: +14,0 (14, 6) срещу +1,8 (7, 6) nmol 1 -1 (P = 0,0023); и лептин: -2, 16 (2, 6) срещу -0,03 (3,75) (Р = 0, 0355). Последващият контрол на Ki67 беше значително по-висок в WLI спрямо контролните рамена. медиана (интерквартилен диапазон): 5, 0 (2, 5, 10, 0) vs. 0 (0, 0, 2, 5) (P = 0, 0061) и няколко гена са увеличени, например CTSL, GSK3B, MED12 и LAMC2.

заключение:

Умишленото отслабване има смесени ефекти върху циркулиращите биомаркери, експресията на туморни гени и пролиферативните маркери. Мъжете с рак на простатата се нуждаят от допълнително проучване, преди да препоръчат загуба на тегло, особено бърза загуба на тегло.

Основното

Неотдавнашен консенсусен доклад предполага, че затлъстяването е рисков фактор за 13 различни вида рак, като се натрупват доказателства, че то може да играе роля при фатален рак на простатата (Lauby-Secretan et al, 2016). Многонационално проучване на 10 106 случая на рак на простатата от 8 различни кохорти допринесе за това доказателство, като установи, че за всяка 5-единична прогноза на индекса на телесна маса (ИТМ: kg m −2) е имало 8% увеличение на специфичния рак на простатата смъртност. (P-тенденция = 0,01) (Yuan et al., 2015). Мета-анализ сред 26 479 пациенти с рак на простатата установи 21% повишен риск от биохимичен рецидив с подобно наддаване на тегло (относителен риск: 1, 21, 95% доверителен интервал: 1, 11–1, 31, P

Схема CONSORT.

Изображение в пълен размер

Характеристиките на участниците са показани в Таблица 1. Извадката се състои предимно от мъже на средна възраст, които представляват мъже в югоизточната част на САЩ по отношение на раса и образование (Служба за преброяване на населението на САЩ, 2014). По-голямата част от участниците са имали умерено агресивен рак на простатата и са съобщили за поне три допълнителни съпътстващи заболявания, като приблизително половината са съобщили за сърдечно-съдови заболявания, а една четвърт - за диабет. Пробата е разпределена равномерно между мъжете със затлъстяване и с наднормено тегло. Средното време за изследване е 50 дни. Не са установени статистически значими разлики между раменете на проучването по отношение на някой от тези фактори.

Маса в пълен размер

Таблица 2 документира основните разлики, които трябва да се наблюдават, в зависимост от рамото на изследването, по отношение на телесното тегло и състав, приема на храна, PA, функцията и състоянието и качеството на живот. И двете рамена на изследването са загубили значително количество тегло през краткия период на изследване, като загубата на тегло е била регистрирана с 5% в рамото с WLI и 2,2% в контролното рамо. По време на периода на изследване бяха достигнати прагове между разликите в теглото на раменете и ИТМ. Бедната и мастна маса намаляват и в двете групи без никакви разлики между раменете. Наблюдавана е значителна корелация между скоростта на загуба на тегло и загубата на чиста маса, p = 0,632 (P = 0,601).

Маса в пълен размер

Въпреки че изходният калориен прием е бил по-нисък от очакваното, вероятно поради повишен стрес при скорошната диагноза, недостатъчно докладване или повишен прием на храна, настъпили в проучването за загуба на тегло, калорийният прием е значително увеличен по време на проучването на WLI. с контроли. Също така се наблюдава значително намаляване на приема при всички основни групи макронутриенти; Относителните пропорции на въглехидрати, протеини и мазнини обаче остават стабилни и не се различават между раменете. Леки понижения в качеството на храната с течение на времето се наблюдават и в двете групи - ефект, приписван на намалено диетично разнообразие, придружено от намаляване на общия прием.

И двете рамена също показват леко увеличение в седмичните минути на умерена до интензивна PA, въпреки че не се наблюдават разлики между раменете и нетният ефект върху седмичните метаболитни еквивалентни часове на PA е незначителен. Обективно измерените PAs показват леко намаление и в двете групи. Не са открити обаче различия между рамената по нито една от тези мерки, нито по отношение на целесъобразността.

С течение на времето се наблюдава малка промяна в повечето физически или емоционални подкласове или съвкупни резултати. Въпреки това, в сравнение с контролите, групата WLI показа значително подобрение в жизнеността и честотата на ерекция.

Значителни разлики между рамената са отбелязани в общия тестостерон и SHBG, като и двата биомаркера показват силно увеличение в рамото на WLI в сравнение с контролите (Таблица 3). Тези съпътстващи повишения на хормона и неговия свързващ протеин балансират нетния ефект върху индекса на свободен андроген, който остава стабилен. Налице е също така значително намаляване на лептина в рамото на WLI в сравнение с контролите. За други циркулиращи биомаркери не са наблюдавани други разлики между рамената. Също така няма значителни разлики между раменете в съответната генна експресия в буйната обвивка.

Маса в пълен размер

Получена е достатъчна тъкан на 68% от биопсиите и 100% от хирургичните проби. Таблица 4 записва имунохистохимични резултати както в тумор, така и в доброкачествена тъкан, както и в проби за биопсия и хирургия. В сравнение с контролите, рамото на WLI показва значително по-висока степен на пролиферация на Ki67 по време на операцията. Промяната в Ki67 тумора от биопсия към операция при отделни участници е показана на Фигура 2 от рамото на изследването, като данните са показани в Допълнителна таблица 1. Не са забелязани други разлики между рамената при други туморни маркери в доброкачествена или злокачествена тъкан. Не са открити значими корелации между нивата на циркулиращ тестостерон, SHBG или лептин и скоростта на пролиферация на тумора.

Маса в пълен размер

Тумор Ki67 за контроли (A) и група за отслабване (B) при биопсия и операция (P = 0,010198 проверява изходното ниво след операцията; P = 0,0128 изходно ниво за изходното ниво).

Изображение в пълен размер

Топлинна карта на топ 20 гена, свързани с туморна сигнализация и имунен отговор в хирургични туморни проби от пациенти с рак на простатата, назначени контрол (лява страна) спрямо загуба на тегло (дясна страна) преди простатектомия. Зеленото засенчване показва надолу регулирани гени, а червеното засенчване показва надрегулирани гени, като интензивността на засенчването показва размера на отклонението от известния стандарт (черно).

Изображение в пълен размер

дискусия

Нашите открития в злокачествената тъкан са по-съвпадащи с откритията на Kristal et al. (2005), които установяват увеличение на Ki67 при 18-месечно проследяване в рамото за отслабване в RCT на 87 пациенти с хранопровод на Barrett в сравнение с намален брой контроли. Нашите открития са успоредни с тези на скорошно хирургично проучване с метформин при 200 пациенти с рак на гърдата от Bonanni et al. (2012), които наблюдават незначително увеличение на Ki67 в рамото на метформин с леко намаляване на теглото.

Данните за експресията на туморни гени обаче подкрепят някои от нашите очаквания. Например, ние открихме понижаване на регулацията на MAF тумор при мъже с WLI; потвърждаващи констатациите на Sharad et al. (2011), които съобщават за повишена регулация на MAF при тумори при мъже с висок спрямо нисък ИТМ. По същия начин очаквахме и открихме понижаване на регулацията на EFNA5, ген, свързан със секрецията на инсулин; обаче не видяхме никакви разлики в нивата на циркулиращ инсулин между раменете, вероятно поради фармакологично лечение на около една четвърт от нашата проба, която докладва диагноза диабет.

Тъй като затлъстяването е свързано с намален имунен статус (Valdes-Ramos и Benitez-Arciniega, 2007), предположихме, че се увеличава регулирането на гените на имунния отговор при мъже, отслабнали. Нашите данни подкрепят тази хипотеза, тъй като MRC1, HLA-PB1 и CD86 са индикатори за съзряване на дендритни клетки, които са клетките, които са най-способни да стимулират имунитета на Т-клетките (Karthaus et al, 2012). Тези данни също така дават алтернативно обяснение за увеличения Ki67, открит при тумори в групата с WLI: повишеното вътретуморно имунно активиране след загуба на тегло може да допринесе за клетъчната пролиферация, открита при оцветяване с Ki67. Тази хипотеза също е в съответствие с доказателствата, че загубата на тегло освобождава свободни мастни киселини от мастните депа и може да причини възпаление (Calder, 2015), докато притокът на свободни мастни киселини обикновено е преходен и тялото ги използва бързо за гориво, в случай на по-бърза загуба на тегло и малко увеличение на PA за „изгаряне“ на остатъка, може да има по-голям потенциал за възпаление.

Също така предположихме, че се увеличава регулацията на ДНК репарацията и наистина се увеличава генната експресия на POLB и MDC1 в рамото на WLI (Wang et al, 2015). Функционален AR коактиватор, MDC1, влияе върху цис-регулаторната активност на AR целевите гени чрез ацетилиране на хистон Н3 и е доказано, че увеличава растежа и миграцията на CWR22Rv1 и LNCaP клетки (Wang et al, 2015). на благоприятно регулиране на имунитета и инсулина, както и възстановяване на ДНК.

За разлика от това, нашите резултати също така показват регулиране на гени, свързани с повишена транскрипция, пролиферация, миграция и инвазия, като STAT5B, ATF1, TFEB, PHF6, ACVR1B, MED12, GSK3B и LAMC2, с увеличение, вариращо от 14% (STAT5B)) до 207% (LAMC2). GSK3B, MED12 и LAMC2 са предложени като терапевтични цели поради тяхната връзка с Wnt сигналния път/B-катенин, ефектите им върху AR, PI3K и AKT и техния принос за по-агресивен рак на простатата (Edwards et al, 2003; Salas et al., 2004; Barbieri et al., 2012). Следователно повишеното им регулиране със загуба на тегло е обезпокоително, но може да обясни нарастването на Ki67, наблюдавано в WLI спрямо контролните рамена. Друг регулиран ген, който представлява интерес, е ACVR1B поради неговата връзка с андрогени, имуносупресия и канцерогенеза (Nomura et al, 2013).

Регулирането на CTSL също е повишено при мъжете, назначени на WLI. Този ген е свързан с протеинов катаболизъм и може да бъде причинен от загуба на чиста маса, придружена от загуба на тегло (Parr et al, 2013). Подобно на повечето експерименти със загуба на тегло, ние също открихме солидна връзка между скоростта на загуба на тегло и слабата загуба на тегло, въпреки че е интересно да се види, че загубата на тегло предизвиква катаболни профили на генна експресия при тумори на простатата, както се наблюдава в сърцето или скелетните мускули. Повишеното регулиране на CTSL е обезпокоително поради неговата връзка с повишено образуване на остеокласти, костна резорбция, загуба на кост и метастатичен потенциал (Sudhan et al, 2016). Като се има предвид, че интервенцията е била ефективна за намаляване на приема на калории, но не и за ефективно увеличаване на PA, се смята, че може би загубата на постно състояние може да бъде облекчена и намаляването на CTSL регулацията може да бъде намалено, ако успеем да активираме мъжете в WLI. ръка и включва както аеробна, така и резистивна PA.

По отношение на средата на гостоприемника е ясно, че WLI значително е повишил както общия тестостерон, така и неговия свързващ протеин (SHBG), потвърждавайки резултатите от предишни проучвания (Allan and McLachlan, 2010). Въпреки значителните промени в циркулиращите биомаркери, нито една от тези разлики не корелира с тумора Ki67. Разликите в честотата на ерекция между раменете може да са резултат от андрогенни промени. В допълнение към разликите в полови хормони, ние, както и други (Rosenbaum и Leibel, 2014), наблюдаваме значително намаляване на циркулиращия лептин в контролните рамена на WLI vs.

Важно е, че мъжете от WLI показват значително подобрение на жизнеността в сравнение с контролите. Подобни разлики между рамената са наблюдавани в описаното по-рано проучване RENEW (Morey et al, 2009). Въпреки че може да има и други разлики в областите на качеството на живот, голямата променливост в отговора, свързана с малкия размер на извадката, вероятно е изключила способността ни да откриваме разликите. Освен това, въпреки че намесата е била успешна в насърчаването на калоричното ограничение, тя не е довела до значително увеличение на PA, което може да има по-високо качество на живот (Buffart et al, 2017).

заключение

Това проучване, подобно на повечето проучвания за осъществимост, повдига повече въпроси, отколкото отговори, особено предвид неочаквания ефект върху пролиферацията на тумори. Въпреки че резултатите трябва да се тълкуват с повишено внимание, те изискват по-обширни проучвания, за да се повторят констатациите и да се отговори на въпросите. По-конкретно, кога в цикъла на лечение трябва да се търси загуба на тегло и как да се оптимизират дозата и съдържанието? Какво води до повишено оцветяване на Ki67, свързано ли е с вредно увеличаване на пролиферацията на туморни клетки или благоприятно увеличаване на локалното имунно активиране? Някои от тези опасения са разгледани в доклад на Американското общество по клинична онкология, който призовава за допълнителни изследвания на затлъстяването и рака (Ligibel et al, 2015).

Освен ако не е известно повече, констатациите от това проучване изискват предпазливост и подкрепа от наблюденията на Caan et al. (2012) и Lennon et al. (2016), които описват „парадоксалната честота на затлъстяването при рак“. И двете сочат към възможните опасности от загуба на тегло. Caan et al. (2012) препоръчват на оцелелите от рак да предотвратяват наддаване на тегло, а не загуба, освен ако не се знае повече, и призовават за персонализирани, базирани на теглото стратегии за управление на теглото. Поради голямото разпространение на диабет и сърдечно-съдови заболявания в нашата извадка, потенциалът за намаляване на теглото за облекчаване на тези конкурентни рискове е голям и най-вероятно надвишава риска от контрол на рака. Ясно е, че са необходими допълнителни изследвания, за да се потвърди или опровергае въздействието на отслабването, особено бързото отслабване, върху биологията на рака на простатата.