върху

Колоректалният рак (CRC) вече се счита за цивилизационно заболяване със значително социално-икономическо въздействие. Честотата на това новообразувание непрекъснато нараства и е най-често срещаното злокачествено новообразувание на GIT в развитите страни. Това вероятно е следствие от съвременния начин на живот, където хранителните навици са съществен отрицателен фактор.

Появата му е описана във всички възрастови групи, включително деца. Докато в миналото CRC беше заболяване предимно при възрастни хора на възраст над 50 години, през последните години наблюдаваме повишена честота на това злокачествено заболяване при пациенти преди 40-годишна възраст. Въз основа на хистоморфологията ние разпознаваме няколко подвида на колоректалния рак, които също се различават един от друг на молекулярно-генетично ниво.

Според хистологичната структура на самия тумор ние разделяме колоректалния рак на няколко вида (класификация по СЗО):

  • аденокарцином,
  • муцинозен аденокарцином,

Приблизително 60-80% от CRC възниква от морфологично класически аденом по конвенционалния супресорен път на канцерогенезата и се характеризира съответно с микросателитна стабилност (MSS) и хромозомна нестабилност (CIN). Голяма част от останалите карциноми възникват от "сератни" аденоми по "сератния" път на канцерогенезата и се характеризират с повишена честота на метилиране на CpG островчета (CIMP), някои от които са микросателитни нестабилни (MSI-H). Макроскопски растежът на колоректалния рак може да бъде полипоиден, язвен и дифузен (т.нар. Skirhus). Генетичното предразположение трябва да се има предвид при диагностицирането на ракови заболявания при пациенти на възраст под 40 години, дори в случаите, когато фамилната анамнеза е отрицателна.

Доказателството за наследствена тежест е успешно в около 20% от случаите. Това обикновено са пациенти с фамилна полипоза, юношеска полипоза, синдром на Peutz-Jeghers и наследствен неполипоиден карцином. Дефектите в тези гени могат да възникнат de novo или в резултат на нова мутация. Предраковото заболяване се среща и при аденомите, където рискът от злокачествена трансформация се увеличава пропорционално на степента на дисплазия и размера на полипа. По принцип полипите с широка основа са по-рискови от дръжките. Възпалителните заболявания на дебелото черво, особено улцерозен колит и болестта на Crohn, също представляват еднакъв риск.

В по-голямата част от случаите това е спорадичен рак (въпреки че самият тумор може да съдържа дефектен ген, който е типичен за вродени синдроми). Произходът му е свързан с лош начин на живот, главно поради лоши хранителни навици и диета (прекомерен прием на животински мазнини, консумация на т. Нар. Червено месо и колбаси).

Канцерогенеза на колоректалния рак

От гледна точка на патогенезата, CRC може да бъде разделена на тези, които възникват от вродена мутация и формират част от вродени синдроми на рак, последвани от тези, произтичащи от хронично възпалително увреждане на лигавицата при дългосрочно IBD ("възпалително заболяване на червата") и последната - и най-голямата - групата е представена от спорадични карциноми.

При изясняване на процеса на CRC канцерогенеза, досега вниманието е било насочено главно към епителния компонент на тумора. Днес значението на микросредата като важен прогностичен индикатор, влияещ върху растежа на тумора, като интратуморални лимфоцити, които са част от стромата на тумора, също започва да се разглежда.

По време на превръщането на аденом в KRK настъпват морфологични промени на молекулярно-биологично ниво поради серия от генетични промени, водещи до мутации или делеции на ключови туморни супресорни гени и прото-онкогени. Първичната генетична аберация в този конвенционален път е инактивиране на APC гена, което е последвано от мутация на гена KRAS и по-късно инактивиране на гена Tp53 туморен супресор.

Карциномите, възникващи по този път на канцерогенеза, се характеризират със състояние на анеуплодност или загуба на хетерозиготност, което се дължи на хромозомната нестабилност (CIN). С това имаме предвид сериозна генетична промяна, която води до промени в структурата или броя на хромозомите по отношение на делеция, вмъкване или транслокация, което играе важна роля за прогресирането на аденом до рак. По този начин се произвеждат 60-80% от KRK, повечето от които са разположени в лявата колона и ректума и имат морфологията на конвенционалния аденокарцином NOS.

Ранен конвенционален аденом

При аденомите аберантните крипти се считат за основната морфологично откриваема неопластична промяна като форма на микроаденоми. От част от тези аберантни крипти тогава се появява т.нар ранни тубуларни аденоми с лека степен на дисплазия (интраепителна неоплазия). Мутации в APC гена са открити в тези предшественици и в хиперпластични полипи, както и в 70-80% от случаите на CRC, което предполага, че увреждането на неговата функция играе важна роля в началната фаза на канцерогенезата. Само тази мутация обаче не е достатъчна за злокачествена трансформация. Това се посочва и от факта, че повечето аденоми не прогресират до рак.

„Преход“ или т.нар междинен аденом

Междинният етап между ранен и напреднал аденом е т.нар преходен аденом. Морфологично това са предимно аденоми, които са с размер до 1 см и в своята архитектура, т.нар вилозен компонент и които не показват повече от лека степен на дисплазия. Генетично тези аденоми носят мутации в гена KRAS, които се срещат в около 40% от CRC. KRAS протеинът служи като транспортер на външни сигнали от трансмембранния рецептор на епидермалния растежен фактор (EGFR) към клетката и е част от сигналния път на митоген активиращата протеин киназа (MAPK), който участва в регулирането на пролиферацията, диференциацията, ангиогенезата и подвижност на клетките.

В случай на мутиралия ген KRAS, дефектният протеин остава постоянно активиран, което води до неконтролирана клетъчна пролиферация и цялостна злокачествена клетъчна трансформация. Мутацията на KRAS се появява преди появата на анеуплоидност и по този начин хромозомна нестабилност. Това поставя генетичната промяна на нивото на някакъв междинен етап на прогресия на аденом. Веднъж придобита, мутацията KRAS остава непроменена и се запазва през целия "живот" на тумора, включително метастази.

Напреднал аденом

Това са аденоми, които са по-големи от 1 см, най-вече с вилозна архитектура и с по-висока степен на дисплазия (интраепителна неоплазия - умерена и тежка). Напредналите аденоми се характеризират със загуба на хетерозиготност чрез делеция на дългото рамо на хромозома 18 (18q LOH), което е налице в 60-70% от случаите на CRC.

Инактивирането на туморния супресорен ген Tp53, който играе ключова роля в регулацията на клетъчния цикъл и апоптозата, се счита за значителна генетична промяна, настъпила в последната фаза на колоректалната канцерогенеза и неговата мутация води до геномна нестабилност и неконтролирана клетка разпространение.

Генетични промени в предшествениците на CRC

Хиперпластични полипи

Те са група от относително често срещани полипи и могат да се образуват във всяка част на дебелото черво, но по-често се намират в лявото дебело черво и ректума. Повечето от тези полипи са по-малки от 5 мм, безсимптомни са и са най-вече случайни при колоноскопия. Хистоморфологично различаваме три вида хиперпластични полипи: микровезикуларен, „бокалена клетка“ и „беден на муцин“ хиперпластичен полип, но без рутинна употреба на практика. От генетична гледна точка при тези полипи са демонстрирани мутация BRAF и по-рядко мутация в гена KRAS, което вероятно показва първоначални промени в серозния път на канцерогенезата.

Тежки сератични аденоми (SSA) със и без дисплазия

Те съставляват около 10% от всички колоректални полипи, които са склонни да бъдат предразположени в дясната колона. Морфологично това са приседнали полипи с различни размери с типични архитектурни изменения в криптите във връзка с нарушение на епителното съзряване, но без наличие на дисплазия. Диагнозата на тези полипи обикновено е проблематична и често се бърка с микровезикуларни хиперпластични полипи.

Някои SSA развиват конвенционална дисплазия и тези лезии доскоро бяха наричани смесени полипи (SSA + конвенционален аденом). Ново проучване, основано на генетичен анализ, потвърди клоналността на тези новообразувания и опроверга факта, че това трябва да е композитен тумор. Следователно обозначението силен сериен аденом с дисплазия (SSA-D) понастоящем изглежда подходящо.

На молекулярно генетично ниво е доказано, че SSA има честа мутация в гена BRAF, което изглежда решаващо в началната фаза на туморния процес. SSAs - особено SSAs с дисплазия - се считат за биологично агресивни предшественици с висок риск от относително бърза злокачествена трансформация и изискват пълна ексцизия на полипи, последвана от проследяване на пациента с поне същата честота като при конвенционалните аденоми.

Традиционни сератни аденоми (TSA)

Те са много редки и представляват приблизително 1% от всички колоректални полипи. Те могат да се появят във всяка част на дебелото черво, но те са най-вече в ректосигмата. Повечето от тези полипи са по-големи от 5 мм и се характеризират с тубуловилозна архитектура с типична епителна морфология, която се характеризира с т.нар. рязане. От молекулно-генетична гледна точка полипите могат да имат мутирал BRAF или KRAS ген.

Карциноми, произтичащи от отделния път на канцерогенезата

Въз основа на споменатите генетични промени (BRAF, KRAS, CIMP, MSI), можем да разделим CRC, произтичащ от "отделния" път на канцерогенезата, на три групи:

  1. BRAF мутирал, CIMP-H (метилиран hMLH1) и MSI,
  2. BRAF мутирал, CIMP-H (метилиран MGMT, р16) и MSS,
  3. KRAS мутира, CIMP-L и MSS.

Първата група KRK се характеризира с наличието на BRAF мутация, CIMP-H (метилиран hMLH1) и MSI-H. Тези ракови заболявания произлизат от SSA и са склонни да се локализират в областта на сляпото черво и дебелото черво с по-честа честота при по-възрастните жени. Този тип рак се диагностицира най-вече в по-напреднал стадий. Характеризира се обаче с ниска честота на локални метастази и принадлежи към прогностично благоприятни новообразувания. Морфологично това са муцинозни или ниско диференцирани карциноми с експанзивен растеж и перитуморален и интратуморален възпалителен отговор. Тези морфологични характеристики са свързани с MSI при спорадични форми на CRC, както и при синдром на Lynch (LS). Идентифицирането на BRAF мутацията в този случай ще изключи възможността за LS.

Втората група има генетичен профил, характеризиращ се с BRAF мутация, CIMP-H (метилиран MGMT, р16) и MSS. Тези ракови заболявания също произхождат от SSA и също са по-често локализирани в дясното дебело черво. Морфологично това отново са муцинозни или слабо диференцирани конвенционални аденокарциноми, част от карциноми на пръстенови клетки. Те се характеризират с инфилтративен растеж и лимфоваскуларна инвазия с по-често засягане на лимфните възли и по-лоша прогноза.

Третата група включва карциноми с KRAS мутация, чиито предшественици са традиционните сератни и вилозни аденоми, които са склонни да прогресират до муцинозен аденокарцином или т.нар. серумен аденокарцином. Като цяло те имат по-лоша прогноза в сравнение с конвенционалния аденокарцином.

Микросателитна нестабилност (MSI-H)

Аденокарциномите с MSI-H представляват 10-15% от всички CRC и са локализирани предимно в дясното дебело черво. Определянето на MSI-H има няколко клинични значения. Той служи предимно като скрининг маркер при търсене на пациенти с LS, като се има предвид, че повече от 90% от KRK е в рамките на LS MSI.

Той принадлежи към групата на RAS прото-онкогени (заедно с NRAS и HRAS) и е част от сигналния път на MAPK, който започва от EGF рецептора. Мутациите в гена KRAS се считат за отрицателен предсказващ маркер на лечението с моноклонални анти-EGFR антитела (цетуксимаб, панитумумаб). В случая на немутиралия ген KRAS, тестване за наличие на мутация в друго семейство онкогени на RAS, понастоящем се препоръчва гена NRAS, който мутира на 2-10% от KRK. Активираният KRAS насърчава клетъчната пролиферация и води до потискане на диференциацията, докато активираният NRAS потиска апоптозата в зараждащия се тумор. Понастоящем нито KRAS, нито NRAS не се считат за прогностични маркери.

Мутацията на гена BRAF възниква при 10 - 20% KRK и води до отклоняващо се активиране на MAPK сигналния път. Мутацията на BRAF се счита за отрицателен прогностичен фактор, което води до значително по-кратко оцеляване без прогресия при пациенти с мутирал BRAF KRK в сравнение с тези с немутирал BRAF. Въпреки това, въз основа на някои проучвания, отрицателният прогностичен ефект на BRAF мутацията се намалява в присъствието на микросателитна нестабилност.

Основни имунохистохимични параметри на CRC

Положителни маркери: CK20, CDX2, вилин.
Отрицателно: CK7.
Антитела за откриване на MSI: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2.
Не може да се открие отговор на CDX2 и/или CK20 при MSI-H карциноми.

Заключение

Днешната модерна онкология изисква непрекъснато разширяващ се набор от прогнозни показатели и прогнозни фактори, за да се определи правилното лечение. Следователно патологията напоследък все повече се фокусира не само върху рутинната диагностика и основното стадиране, но и върху диагностиката на тези прогнозни фактори в сътрудничество с генетични институции. Докато параметрите с висока прогностична стойност (pTNM, съдова инвазия) се оценяват чрез класическо хистоморфологично изследване, определянето на предиктивни маркери е областта на молекулярно-генетичното изследване. Днес два молекулярно-генетични теста, фокусирани върху наличието на KRAS и NRAS мутации, стандартно се въвеждат в клиничната практика при нашите условия, но с развитието на молекулярната генетика обхватът на тези тестове със сигурност ще се разшири в близко бъдеще. Прилагането на тази широка гама от молекулярно-генетична информация и постепенното й прилагане на практика ще бъде успешно само ако има адекватна клинично-патологична корелация.