Наследствени нарушения на метаболизма Док. Ing. Анна Траковичка, CSc. KGPB 2012/2013
6. Преглед на DPM 1. DPM на въглехидрати 2. Фамилна нехемолитична жълтеница 3. DPM на липопротеини 4. DPM на аминокиселини 5. DPM на протеини 6. Мукополизахаридози 7. Други наследствени метаболитни заболявания
ГЛУКОГЕНЕН Аланин Аспарагин Аспартат Цистеин Глутамат Глутамин Глицин Пролин Серин Аргинин Хистидин Метионин Валин ГЛУКОГЕН/КЕТОГЕН Тирозин Изолевцин Лизин Фенилаланин Треонин Триптофан КЕТОГЕН Левцин
Пулът от свободни аминокиселини в организма възниква от разграждането и оборота на телесните протеини и снабдяването с аминокиселини под формата на хранителни протеини не образува хранилище на аминокиселини като мазнини (мастна тъкан) или захари (гликоген) служи като източник за синтез на прекурсори за биомолекули (невротрансмитери, ензими, хормони и др.) като важен източник на енергия Метаболизмът на аминогрупата и въглеродния скелет на АК е координиран
АК метаболизъм Протеини Глюкоза Хидролиза/протеосинтеза АК Дезаминиране Глюкогенни аминокиселини Пируват Кетогенни аминокиселини Ацетил - CoA
Начини на метаболизъм AK Трансаминационно разцепване на аминогрупа и нейното прехвърляне в кетокиселина Окислително дезаминиране окисление на аминокиселина до кетокиселина и образуване на амоняк чрез разцепване на аминогрупа Премахване на молекулата на водата аминокиселината преминава в нестабилен имин, който се разлага на кето киселина и амоняк
Метаболизъм АК - преглед Протеини 14 000 g Протеолиза 1-2% 300 g/ден Протеосинтеза 300 g/ден Диетични протеини Доставка на свободни аминокиселини Пурин, пиримидин, амини, пироли и др. катаболизъм анаболизъм С-скелет АК синтез 30-40 g/ден АК разграждане 120-130 g/ден Амоняк Въглехидрати Липиди CO 2 + вода Урея 25-35 g/ден Амониев катион
Вродени дефекти на амино киселина метаболизъм hyperglycinúria Hartnup заболяване хомоцистинурия cystinuria хиперпролинемия histidinemia алкаптонурия hydroxyprolinémia cystathioninúrie betaaminoizobutyricacidúria hypercystinémia ketoacidúrie (кленов сироп заболяване) хипероксалурия argininosukcinikacidúria hyperlyzinémia citrullinemia hypervalinémia албинизъм metylmalonikacidúria фенилкетонурия тирозинемия karnosinémia Izovalerická aciduria
Нарушения на метаболизма на сяра АК Цистинурия Вродена Повишена екскреция на цистеин с урината Бъбречна реабсорбция на цистеин, лизин, аргинин и орнитин Бенигна, камъни в бъбреците Хомоцистинурия Наследствено Бързо развитие на атеросклероза
Причина за цистинурия: транспортен дефект по време на реабсорбция на цистин и двуосновни аминокиселини орнитин (Orn), аргинин (Arg) и лизин (Lys) от лумена на проксималните тубули и тънките черва. Честота: 1: 10 000 многоалерни моногенни разстройства 3 вида, но мутации само на 2 гена (SLC3A1 и SLC7A9) локуси: хромозоми 2 и 19 хромозома 2 (SLC3A1) тип A, хромозома 19 (SLC7A1) тип B, хромозоми 2 и 19 (SLC3A1/SLC7A1) тип AB
Симптоми на повтарящо се възпаление на пикочните пътища - вече при бебета температура, гадене, повръщане, диария хронична умора, слабост, депресия; сярна миризма кръв в урината, болка случайно намиране на хексагонални кристали в урината утайка по-често в 2.-3. Единствената фенотипна проява на цистинурия е цистиновата уролитиаза - през целия живот. Болестта обикновено е по-тежка при мъжете, образуването на камъни не корелира с концентрацията на секретираната АК; братя и сестри различен курс
Предотвратяване на терапевтични камъни: питейният режим изисква прием> 2 л/ден (ефективен); алкализиране на урината с ниско съдържание на Na/протеин намалява цистинурията с 400 мутации) Най-често: Q232Q (CAA> CAG), V245V (GTG> GTA), L385L (CTG> CTC)
Клинични симптоми на феникетонурия: умствена изостаналост (IQ 20 50, само 2% от децата имат IQ по-висок от 60) неврологични симптоми (хиперактивност, мускулна хипертония, треперене, промени в ЕЕГ) намалена пигментация на кожата, косата и ириса обща екзема само 25 % от пациентите постигат без лечение 30 години лабораторни находки: хиперфенилаланинемия, фенилкетонурия остър мирис на урина и пот (миши фенилацетат)
Терапия с фенилкетонурия: диета, бедна на фенилаланин, нивата на фенилаланин в кръвта трябва да бъдат под 0,75 mmol/l, само 15% от протеините естествен остатък в лекарствени продукти (АК, витамини и минерали) лечение в рамките на 3 месеца от живота предотвратява симптомите, особено психични разстройства
Фенилкетонурия - диета "Забранена храна" Месо: всички видове, яйца, мляко и млечни продукти Сладкиши: рула, хляб, сладкиши, дълготрайни сладкиши, тестени изделия, пикантни сладкиши, брашно (пшеница, овес, ориз, соя, ръж) ядки, сушени плодове, бобови растения, шоколад, желатинови бонбони напитки, подсладени с изкуствен подсладител аспартам Храни, подходящи в ограничени количества картофи и картофени продукти, ориз Плодове: банани, портокали, мандарини Зеленчуци: спанак, зеле, зеле, брюкселско зеле, карфиол, стерилни. грах, царевица, зелено стерилно. боб Други: кетчуп, горчица, майонеза
Фенилкетонурия - диетична Храна подходяща, може да се сервира без ограничения Захар, мед, конфитюри, масло, мехлем, растителни масла Хляб с ниско съдържание на протеини: тъмен и свещен хляб PKU, къс хляб Protam, сладък хляб - плодов сандвич, хляб от Линц, сладки бисквити, медени сладкиши Други компоти, зеленчуков бульон Зърнени тестени изделия PKU (супа, миди, кокалчета, бутилки), брашно Apromix, Vitaprotam за сгъстяване - Майзена, Соламил, пудинг на прах
хомогентизат Предаване на алкаптонурия: автозомно-рецесивен ензимен дефект: хомогентицинова киселина оксидаза HGO ген, 14 екзона фумарат Локус: 3q2, 3q13.3-q21, 3q21-q24, 3q21-q23 или 3q25-q26 ацетоацетат
Клинични признаци на алкаптонурия: дългосрочна продължителност - охроноза (= кафяво-черно обезцветяване на хрущяла и съединителните тъкани, отделяне на пигмент, след това обезцветяване на гениталната област и аксиларни ями охроноза артрит (= дегенеративни и възпалителни изменения на ставите с ограничено движение и болка) лаборатория аномалии във въздуха или чрез добавяне на алкали, доказателство за хомогентизинова киселина чрез хроматография
Албинизмът не образува меланин Видове албинизъм: очнокожен - 10 вида тирозин хидроксилаза-отрицателни всички очни пигменти липсват тирозин хидроксилаза-положителни - някои очни пигменти присъстват очно автозомно рецесивно и свързани с Х хромозомата
Ензимен дефект на албинизма: нарушения в производството на меланин, фенол оксидаза (тирозиназа) в меланоцити Гени: TYR (11q14-q21), OCA2 (ch15q), TYRP (9p23), SLC45A2 (5p13.2), MC1R Фенотипна експресия Тип 1 до 4 MC1R ген - Меланокортин-1 рецепторът е епистатичен локус: хромозома 16q24.3
Албинизъм Клинични признаци: Дефицит на меланин или меланин не се образува в кожата или очите Лабораторни находки: Намалена активност на фенол оксидазата в меланоцитите Предаване: Автозомно-рецесивни, очни албуми. вдлъбнатина. сексуално обвързан, кожен албум. автозомно доминантна терапия: неизвестен ген OCA2 - синдром на Angelman, синдром на Prader-Willi
Тирозинемия Дефицит на фумарат ацетоацетаза или тирозин аминотрансфераза Остър ход в кърмаческа възраст Хепаторенално засягане с остра чернодробна дисфункция и синдром на Фанкони Цироза Лечение на дисцератинизация на роговицата и дланта/стъпалото: диета и трансплантация на черен дроб на NTBC www.itzaclabic/mz
Тирозинемия Наследствено разстройство на разграждането на тирозин. автозомно-рецесивен три типа (тип I, тип II, тип III)
Видове тирозинемия Тип I ензимен дефицит фумарилацетоацетат хидролаза (FAH). Тип II ензимен дефицит тирозин аминотрансфераза (TAT). Дефицит на ензим от 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа (HPPD) тип III.
Тирозинемия тип I. - FAH ген Хромозома 15 съдържа 14 екзона и достига дължина 35 kb 34 мутации, свързани с HT1
Фумарилацетоацетат хидролазата FAH е последният от поредица от 5 ензима за катаболизъм на тирозин. Металоензимът катализира хидролизата на 4-фумарилацетоацетат до фумарат + ацетоацетат. Дефицитът на FAH причинява натрупване на сукцинил ацетон, малеил ацетоацетон и фумарил ацетоацетат
Тирозинемия тип II. - TAT генът кодира тирозин аминотрансфераза Дължина на гена 10.9kb Съставен от 454-AA; тегло
50.4kDa. 12 екзона от 13 мутации, свързани с НТ2.
Тирозин аминотрансфераза TAT - първият ензим от поредица от пет реакции на разграждане на тирозин в зависимия от цитозола ензим Пиридоксал 5-фосфат (PLP) Трансаминиране на тирозин и α-кетоглутерат в p-хидрофенилпируват и глутамат. строга специфичност на субстрата
Тирозинемия тип III. - HPPD ген Поради мутация в гена HPPD, който кодира ензима 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа Рядък тип, автозомно-рецесивно наследяване Дефицит на 4-хидроксифенилпируват диоксигеназа (HPPD).
Ген на хиперлизинемия AASS Хромозома 7 Локус 7q31.3 Кодира ензима AminoAdipate-Semialdehyde Synthase Бифункционален ензим на пътя на разграждане на лизин 5 мутации
Синдром на Smith-Magenis SHMT1 ген - локус на серин хидроксиметилтрансфераза: 17р11.2 Първата стъпка по пътя на обратимо превръщане на серин и тетрахидрофолат в глицин и 5,10-метилен тетрахидрофолат Мутацията предизвиква алтернативно сплайсинг и транскрипция и образуването на две изоформи на ензима
SDSL ген - Серин дехидратаза-подобен протеин Локус: 12q 24.13-24.21 Размер на гена: 16 040 основи Размер на ензима: 329 AMK; 34674 Da Мутация: неизвестен кофактор: Пиридоксал фосфатна субединица: Хомодимер
Нарушения на разклонения метаболизъм на АК валин, левцин, изолевцин Енергията в черния дроб не се обработва енергия за мускулите и деградацията на мозъка: дезаминиране (2-оксокиселини) декарбоксилиране (от CoA) Не възниква декарбоксилиране при левциноза.
Левциноза (кленов сироп урина) MSUD, кетоацидурия с развитие. верижна трансмисия: автозомно-рецесивен ензимен дефект: свързващо окислително декарбоксилиране на L-изолевцин, L-валин, L-левцинова болест се причинява от натрупване на АК клинични симптоми: тежка умствена изостаналост и развитие на първите симптоми: характерна миризма на урина - мирис на кленов сироп (очевидно L -β-метил-α-оксовалерианова киселина 6-ти ден след раждането) лабораторни находки: наличие на кетодеривати на L-изолевцин, L-валин, L-левцин в терапията с урина: диета с внимателно контролирано количество лев, иле и вал, което се коригира нуждите. Когато тези аминокиселини се премахнат напълно, протеините на тялото се разграждат.
Гени BCKDHA, BCKDHB, DBT и DLD Мутациите елиминират функцията на протеиновия комплекс на нормалния метаболизъм на левцин, изолевцин и валин. BCKDHA генна хромозома 19 в локус 19 q13.1 и 13.2. BCKDHB генна хромозома 6 в позиция 6 q 14.1. DBT ген - дихидролипоамидна разклонена верига трансацилазна Е2 хромозома 1 в локус 1 p 31. DLD ген - дихидролипоамид дехидрогеназна хромозома 7 в локус 7q31-q32
Изовалериацидна адемия Поради мутация в IVD гена, кодиращ ензима изовалерил КоА дехидрогеназа Трета стъпка в обработката на левцин автозомно-рецесивно наследяване Дефицитът на ензими увеличава изовалерилглицин в урината и изовалерилкарнитин в кръвната плазма
Хидроксиметилглутарова ацидурия HMGCL ген Локус: 1p36.11 Ензим: 3-хидрокси-3-метилглутарил-КоА лиаза Играе съществена роля в метаболизма на протеини и мазнини Дефицитът предизвиква метаболитна ацидурия Мутации (идентифицирани) - 1 голяма делеция, 1 глупост мутация мутация (glu279lys ) и 2 сплайсинг мутации Клинични признаци: дехидратация, конвулсии, летаргия, кома синдром на Рей
3-Methylglutaconic aciduria (MGA) 5 известни подтипа Автозомно-рецесивни типове наследяване Мутациите водят до аберантна форма на протеина 3-метилглутаконил-коа хидратаза: Тип MGA1: AUH генна хромозома 9q 22.31, мутации: 589C-T преход в екзон 5 ( заместване на arg197 R197X), 650G-A преход (gly217asp (G217D) заместване, 991A-T преход (lys331-ter (K331X),
3-Methylglutaconic aciduria (MGA) Тип MGA3 OPA3 ген - хромозома 19q13.2-q13.3 Кодира Optic Atrophy 3 Протеин, който играе важна роля в процеса на апоптоза на клетките MGA4 митохондриален енергиен метаболизъм Дефект Тип MGA5 Ген DNAJC19 хромозома 3q26.33 (6 екзона) кодира субединицата TIM14 на митохондриалната вътрешномембранна транслоказа
3-Methylglutaconic aciduria (MGA) Тип MGA2 X-свързан рецесивен тип наследяване TAZ генна хромозома Xq28 Кодира интрамедуларен митохондриален протеин кардиолипин Мутации: C/G конверсия в позиция 441 причинява заместване на tyr51-ter (Y51X) с 352T-C преход 8 причинява C118R) заместване на кардиопатия
Хипертриптофанемия Масивно натрупване на триптофан или кинуренин в кръвта поради нарушаване на метаболитния път на триптофана Нарушения на невротрансмисията Мозък и увреждане на ЦНС LAT2 ген - Линкер за член на семейството за активиране на Т-клетки 2 Хромозома 7q11.23 14 екзона алтернативно снаждане на мрна генерира 3 варианта на преписи кодират всички
Хипертриптофанемия TAT1 ген - Т-тип аминокиселинен транспортер 1 Ген SLC16A10 - Семейство разтворители 16 (транспортер на монокарбоксилна киселина), член 10; Хромозома 6q21-q22.
Саркозинемия (SAR) Глицин-синтез SAR ген Хромозома 9 - локус 9q33-q34 кодира ензима саркозин дехидрогеназа SAR се характеризира с повишени нива на саркозин в кръвната плазма и урината ("саркозинурия) може да е резултат от вроден дефект в метаболизма на саркозиновата киселина или тежък дефицит на киселина в листата, свързан с изискването за превръщане на саркозин в глицин.
D-глицеринова киселина Поради мутация в гена GLYCTK, който кодира ензима глицерат киназа Глицерат киназата е ензим, който катализира превръщането на D-глицериновата киселина (D-глицерат) в 2-фосфоглицерат. Превръщането на реакцията се осъществява в няколко метаболитни процеси. включително серин, катаболизъм на фруктоза) Недостатъчната активност на глицерат киназата води до натрупване на D-глицеринова киселина (D-глицерат) в телесните течности и тъкани Симптомите на заболяването (в най-тежката му форма) включват прогресивно неврологично увреждане, умствено/двигателно забавяне, хипотония, гърчове, неуспех и метаболитна ацидоза
L-глицеринова ацидемия (L-глицеринова ацидурия) също хипероксалурия тип II. Ген GRHPR (кодира ензима глиоксилат редуктаза)/хидроксипируват редуктаза ") Генът GRHPR съдържа 9 екзона, съдържащи приблизително 9 kb, заболяването е свързано с мутации в гена. Мутации: известно делеция103delg заместване 295C-T преход (arg99-ter)
Дефицит на глутатион синтетаза GSS ген - ген на глутатион синтетаза Хромозома 20, локус 20q11.2 масивна секреция на 5-оксопролин, метаболитна ацидоза, хемолитична анемия и увреждане на централната нервна система Идентифицирани 7 мутации в GSS локуса и 6 алела: 1 мутация на мястото на снаждане, 2 заличавания и 4 мисенс мутации
Недостигът на преход на глутатион синтетаза G-A в терминалната последователност на екзон 4 (позиция 491) може да причини сплайсинг грешка или мисенс мутация (arg164gln); и в екзон 1, делеция на нуклеотид G 3 или 4 (в cdna последователност, параграф 1 от ATGGCC.), което води до мутация на изместване на кадрите и/или делеция на началния сайт на транслацията. Тези 2 промени бяха обозначени съответно 491G-A. 3 (4) delg, 2 missense мутации: - 373C-T, води до заместване на arg125cys - 941C-T, води до заместване на pro314 към leu - 6-bp изтриване в кадър (1137del6) води до заличаване на val380 и gln381) в екзони 4, 9 и 11. Arg125/cys мутация, предавана от баща
Дефицит на GAMT - Гуанидиноацетат метилтрансфераза GAMT ген Разположен на хромозома 19p13.3. GAMT е вторият ензим в метаболитния път на глицина.Амидинотрансферазата превръща глицина в гуанидиноацетат; GAMT - гуанидиноацетат метилтрансфераза се превръща в креатин заедно със S-аденозилметионин като донор на метил. GAMT се синтезира в човешки клетки в отговор на генотоксичен и метаболитен стрес. GAMT е от съществено значение за р53-зависимата регулация на биосинтеза на креатин и окислението и апоптозата на мастните киселини в отговор на лишаване от глюкоза
GAMT- мутации 327G-A заместване, в екзон 1 води до заместване trp20-ser (W20S), 506G-A преход в екзон 5 води до заместване cys169-tyr (C169Y), преобразуване 148A-C води до заместване met50- лей (M50L )) Широка гама от неврологични симптоми
Глицинова енцефалопатия (NKH), известна също като некетотична хипергликемия Автозомно-рецесивно нарушение на метаболизма на глицин Глицинът е най-простата аминокиселина, няма стереоизомери, може да действа като невротрансмитер в мозъка, действа като инхибитор в гръбначния мозък и мозъчния ствол най-често в мозъкът на аминокиселини (след фенилкетонурия) - честота 1: 60 000 симптоми са неврологични клинично това разстройство се характеризира с необичайно високи нива на аминокиселината глицин в телесните течности и тъкани, особено в цереброспиналната течност
Глицинът се метаболизира до крайните продукти амоняк и въглероден диоксид от системата за разцепване на глицин (GCS) GCS - ензимният комплекс се състои от четири протеинови субединици: P-протеин, H-протеин, T-протеин и L-протеин, всяка субединица е кодирана от собственият му GCS ген има високо ниво на активност в черния дроб, мозъка и плацентата автозомно-рецесивно наследяване
GLDC ген Кодира глицин дехидрогеназна субединица (известна също като "глицин декарбоксилаза" Локус 9p22 Мутациите в гена причиняват 70-75% от проявите на заболяването AMT ген Кодира аминометилтрансферазна субединица, Локус 3p21.2-p21.1. Дължина 6 kb, 9 екзона, 8 SN мутации GA преход води до заместване на гли-asp в позиция 269 (G269D)
GCSH генът кодира протеин H - H субединица GCS "Локус 16q23.2 Размер 13,5 kb съдържа 5 екзона. Мутации - 5 SNPs GCSL ген Кодира L протеин на митохондриална GCS дихидролипоамид дехидрогеназа Locus 7q31-q32