елементи

Имунните клетки, наречени регулаторни Т клетки, се натрупват в мазнините по време на стареенето. Противовъзпалителната активност на тези клетки изостря свързаните с възрастта метаболитни дефекти, за разлика от ефекта му върху затлъстяването. Вижте Писмо стр

Телесните мазнини се подлагат на обширно и често ремоделиране, тъй като промените в развитието на кръвоносните съдове, съединителната тъкан, броят и размерът на мастните клетки и други функции позволяват на мазнините да съхраняват или освобождават енергията, от която тялото се нуждае. Но този процес на адаптация може да навреди при стресови условия. Неадаптивното ремоделиране при затлъстели гризачи и хора е свързано с по-големи мастни клетки и хронично възпаление на мазнините, което води до инсулинова резистентност, диабет тип 2 и сърдечно-съдови усложнения 1. Опитите за разграждане на различните компоненти, които причиняват тази метаболитна дисрегулация, разкриват координирана възпалителна верига, включваща взаимодействия между няколко клетъчни типа 1. На страница 137 от този брой, Bapat et al. 2 добавете нова история, която предоставя доказателства, че противно на това, което може да се очаква, свързаните с възрастта метаболитни промени могат да бъдат регулирани по различен механизъм от тези, свързани със затлъстяването.

Специализирани имунни клетки, наречени регулаторни Т клетки (T reg клетки) потискат възпалителните имунни отговори, контролирани от белите кръвни клетки. Значението на T reg клетките за функционирането на имунната система се подчертава от факта, че бозайниците, които нямат транскрипционен фактор FOXP3 - който контролира развитието, поддържането и функцията на T reg клетките - развиват многоорганно автоимунно заболяване. Въпреки че в мазнините присъстват много различни имунни клетки, регенериращите мазнини T reg клетки (fT reg клетки) привличат вниманието като потенциални модулатори на локалното възпаление 3, 4 .

T reg клетките първо влизат в мазнините веднага след раждането, натрупват се по време на стареенето и придобиват молекулярен подпис, характеризиращ се с експресията на няколко фактора 5, 6, 7, 8, включително транскрипционния фактор PPAR-γ, който контролира диференциацията, и протеина ST2 субединица (IL протеинов рецептор). -33), която участва в развитието на fT reg клетки. В допълнение, някои Т-клетъчни рецепторни протеини (които разпознават структури, наречени антигени по време на имунния отговор) се предпочита да се експресират във fT reg клетки пред други T reg клетки, което предполага, че определени популации от fT reg се размножават в отговор на антигени 3, 4, 5 . Въпреки че все още са необходими много знания, данните от животински модели на затлъстяване показват, че fT reg клетките предпазват от възпаление и метаболитна дисфункция 3, 5, 6, 7, 8 .

Bapat et al. анализира fT reg клетки при застаряващи мишки, вместо в модели на затлъстяване, и обърна таблиците към предишните предположения за тези клетки. Разбирането на стареенето, свързано с метаболитна дисрегулация, е от съществено значение, тъй като възрастта е основен рисков фактор за инсулинова резистентност и диабет. Авторите наблюдават значително свързано с възрастта натрупване на fT reg клетки. Но неочаквано, когато авторите изчерпаха популацията на fT reg чрез премахване на PPAR-γ в тези клетки, те откриха, че застаряващите мутантни мишки са натрупали по-малко тегло от своите колеги от див тип - натрупват по-малко телесни мазнини и повече тегло, ядат все повече и повече изгаряйте повече калории от контролите, подходящи за възрастта.

Всеки метаболитен параметър, анализиран от авторите, е по-добър при тези мишки. Нивата на глюкоза на гладно и инсулин намаляват, както и инсулиновата резистентност. За разлика от това, фармакологичното разширяване на fT reg популацията повишава нивата на инсулинова резистентност и други параметри на метаболитната дисрегулация.

Изследователите установяват, че изчерпването на fT reg е свързано с повишени локални нива на провъзпалителната сигнална молекула TNF-α, в съответствие с повишено възпаление на мазнините. Изчерпването също е свързано с намален размер на мастните клетки и намалена експресия на колагенови гени - доказателство за подобрена метаболитна активност и благоприятно ремоделиране на мазнините. Остаряването на fT reg клетки запазва молекулярния си подпис и способността да потиска имунните отговори, което предполага, че тяхната функция не е била нарушена. Взети заедно, тези данни показват, че натрупването на fT reg играе роля в свързаната с възрастта метаболитна дисрегулация и че поне някои аспекти на възпалителния отговор, потиснат от fT reg клетки, са благоприятни при стареене (Фиг. 1).

поддържа

а) По време на стареенето имунните клетки, наречени устойчиви на мазнини регулаторни Т клетки (fT reg), се натрупват в телесните мазнини и намаляват локалното възпаление (червено оцветяване). Това свързано с възрастта натрупване корелира с увеличаване на метаболитната дисрегулация и размера на мастните клетки и намаляване на капацитета за ремоделиране на мазнини - процес, при който мазнината претърпява морфологични промени в отговор на променящите се нужди от хранителни вещества. б, Bapat et al. 2 изчерпа популацията на fT reg при застаряващи мишки. Това повишено възпаление намалява размера на мастните клетки и подобрява преобразуването на мазнините, като по този начин подобрява метаболитната регулация.

Изображение в пълен размер

Тези изненадващи резултати са в контраст с предишни наблюдения, предполагащи, че броят на fT reg намалява при затлъстели мишки и че разширяването на fT reg подобрява метаболитното здраве, без да влияе върху теглото 3, 5, 6, 7, 8. Въпреки че Bapat et al. някои от резултатите им се различават от предишните данни. Например, авторите не откриват, че fT reg клетки модулират метаболизма в модел на затлъстяване с високо съдържание на мазнини и диета (въпреки че има малко fT reg клетки в мазнините и последиците от fT reg разширяването на популацията не са тествани в този модел ). Модел). Директно за разлика от предишни данни 7, те откриха, че стимулирането на активността на PPAR-γ с антидиабетното лекарство розиглитазон развива благоприятни метаболитни ефекти при затлъстели мишки, дори тези, при които PPAR-γ е отстранен в fT reg клетки. това лекарство.

Причините за тези несъответствия тепърва ще бъдат проучени. Те могат да представляват разлики в експерименталния дизайн или в популациите от коменсални бактерии, открити при мишки, използвани в различни институции. Също така ще е необходимо да се оцени дали ефектите на fT reg клетки, наблюдавани при мишки, са валидни при хора. Усложняващ фактор е, че метаболитната дисрегулация, свързана с възрастта и затлъстяването, често съжителства при хората.

Въпреки това се натрупва информация за fT reg клетки и възпаление. Първо, други лаборатории също са открили зависимо от възрастта натрупване на T reg в мазнини 6, 9, въпреки че метаболитният ефект на FT reg клетките при стареене все още не е измерен. Второ, има усъвършенствано разбиране за профила на генна експресия на клетките, което предоставя съвети относно тяхната молекулярна регулация и инструменти, които могат да се използват за манипулиране на техния брой и функция 3, 6, 7, 8. Трето, убедителни доказателства 3, 5 подкрепят съществуването на антигени в мазнините, които контролират разширяването на fT reg популациите; те вероятно ще бъдат представени на fT reg клетки заедно с антиген представящия протеинов комплекс, клас II на основния комплекс за хистосъвместимост. От решаващо значение ще бъде да се идентифицират тези антигени и други фактори, които допринасят за натрупването на fT reg по време на стареенето.

Има ли кръстосани връзки между fT reg клетки и други имунни клетки като вродени лимфоидни клетки (ILC)? Последните доклади 10, 11 показват, че ILC инфилтрират мазнини и показват, че IL-33 активира ILC2s, за да индуцира бялата мазнина да се превърне в топлина, произвеждаща бежова мазнина. Възможно е IL-33 да има две противоположни роли: да индуцира разход на енергия чрез ILC2, но да осигурява икономия на енергия чрез разширяване на fT reg популацията и да индуцира секрецията на молекули като IL-10, които насърчават анаболната активност (което увеличава съхранението на енергия) в мазнини) 12. По този начин изчерпването на fT reg може да доведе до равновесие в полза на енергийните разходи, което би довело до загуба на тегло и подобряване на метаболитното здраве. Към днешна дата обаче не са наблюдавани проучвания за IL-33 или ILC2 при застаряващи мишки.

И накрая, установено е, че блокирането на възпалителните пътища в стареещите мастни клетки нарушава метаболитната регулация 13, противно на преобладаващото мнение, но в съответствие с данните от Bapat et al. Ще бъдат необходими идентифицирането на полезните елементи на възпалителния отговор и изследването на техните метаболитни ефекти и може да сочи към еволюционно запазени признаци на възпаление, които водят до тъканна адаптация при анормални условия. В мазнините и другаде различните аспекти на възпалението могат да имат много роли, независимо дали са добри или лоши.

Бележки

Вижте всички новини и изгледи

Свързани връзки

Свързани връзки в Nature Research

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.