абстрактно

Епидемията от затлъстяване не намалява и нито едно лекарство не е под наблюдение. Като засяга все повече децата и юношите, той рискува да се върне към големия напредък, постигнат в развитите страни през миналия век в областта на здравословния и независим начин на живот и създаването на социална хармония и икономическа производителност. Откриването на лептин преди повече от десетилетие донесе голяма надежда за прекратяване на кризата със затлъстяването, точно както откриването на инсулин излекува диабет тип 1 преди половин век. Фактът, че това не се е случило, поне още не е бил обект на много дебати. Как е възможно на пръв поглед перфектният сигнал за отрицателна обратна връзка, регулиращ затлъстяването, да позволява натрупването на излишни телесни мазнини на първо място и защо лечението с лептин не връща затлъстяването?

В този кратък преглед ще твърдим, че присъщата асиметрия в адаптивния отговор на глада и празниците може да е отговорна за факта, че простата промяна в хранителната среда може да тласне затлъстяването на населението нагоре и да доведе до повишено разпространение на затлъстяването. Ще разгледаме нововъзникващата литература, която показва, че ниският лептин, заедно с други хормони и метаболити, сигнализиращи за относително намаляване на снабдяването с хранителни вещества, силно индуцира невронни награди, мотивация и механизми за вземане на решения и показва как се използва в съвременната среда и начин на живот. Ние твърдим, че хомеостатичната защита на горните граници на затлъстяване по своята същност е отслабена от генетично предразположение и/или бързо и обратимо развитие на резистентност към метаболитни сигнали за обратна връзка като лептин. И накрая, ние очертаваме разпределените нервни системи, участващи в регулирането на апетита и регулирането на енергийния баланс, и подчертаваме значението на кръстосаните препратки между системите, традиционно свързани с метаболитната регулация и обработката на познанието, възнаграждението и емоциите (Фигура 1).

регулирането

Изображение в пълен размер

Силна защита на адекватно хранене и долни граници на затлъстяване

Набавянето и наличието на достатъчно енергия и основни хранителни вещества се застъпва от цялостна система, която се състои от безопасни излишни пътища. По-големите животни, включително хората, могат да преживеят значителни периоди без храна, като изгарят мазнини, складирани в големи складове и намаляват разходите за енергия. По-малките животни често нямат значителни запаси от мазнини и попадат в ужас за оцеляване. И в двата случая гладът за силно изражение е поне в началото. За да организираме тези животоспасяващи реакции, ние разчитаме на прецизни вътрешни и външни сензори, гъвкави и адаптивни интегратори, които осмислят всички тези разнообразни входове и мощни ефектори, които действат на входящите и изходните енергийни рамена. баланс. Мозъкът е координаторът на тези съвместни усилия за предотвратяване на изчерпването на хранителните вещества и възстановяване на енергийното снабдяване. Ограниченията в храната и изчерпването на мазнините водят до „гладен“ мозък, който е зает да се храни.

Изследователските усилия в ерата на откритията след лептин са се фокусирали главно върху „метаболитния мозък“, който е идентифицирал някои ключови нервни вериги в хипоталамуса и задния мозък. Ясно е, че невроциркулатурата на хипоталамуса е от решаващо значение за хомеостазата на телесната енергия, както се посочва от развитието на затлъстяване или стройност след загуба или печалба от функционални манипулации на основните му компоненти (напр. Справка на Schwartz 3). Понастоящем се смята, че медиобазалният хипоталамус е основен център за определяне на наличността на хранителни вещества и за генериране на интегрирана адаптивна реакция на отклонения от нивата на затлъстяване, които са подходящи за набор от дадени вътрешни и външни условия. 4, 5 Въпреки че тази схема предполага, че мнозина регулират телесното тегло и затлъстяването в тясна зададена точка, подобно на термостата, регулиращ стайната температура, тази гледна точка е отхвърлена до голяма степен в полза на по-гъвкав контролер, който може да се поучи от миналия опит. и се адаптира към променящите се фактори на околната среда (плаваща зададена точка). Вероятно основната сила в "дизайна" на системата е постоянното усилие да се намери достатъчно храна, за да оцелее по време на еволюцията, което доведе до много силна защита на долните граници на затлъстяване.

За да се разбере обаче как метаболитната нужда се превръща в силно поведение, което успешно се конкурира с други мотивирани поведения, ролята на „когнитивния и емоционалния мозък“ вече не може да бъде пренебрегвана.

Кортико-лимбичните пътища координират метаболитните нужди с външния свят

Ясно е, че невроциркулите, получени от сензорите за първична енергия в дъгообразното ядро, описани по-горе, се съхраняват в много по-голяма нервна система, която позволява адаптация и координация на метаболитните нужди с изискванията и сложността на преобладаващата среда. Например няма смисъл гладно животно да напусне дупка, ако невестулка чака отвън. Всъщност по-голямата част от мозъка е еволюирала, за да се грижи за глада, тъй като са се появили подвижните форми на живот. Въпреки че снабдяването с храни в съвременната ни среда вече не е трудно или потенциално опасно, през повечето от последните 5 милиона години това беше предизвикателна задача. Дори по-примитивните безгръбначни, като медоносните пчели и мравките, използват сложни навигационни и комуникационни стратегии, за да осигурят хранителни източници и да осигурят оцеляването на хората, както и на обществото. 6, 7, 8

Ще си припомним минали преживявания с храната, особено ако опитът е необичаен. Все по-голям брой проучвания предполагат, че представянията на хранителни преживявания се генерират в орбитофронталната кора, област от префронталната кора, която получава сближаваща се информация чрез всички сензорни модалности. 9 Следователно представянията съдържат редица сензорни атрибути, включително форма, цвят, вкус и вкус, както и препратки към времето, местоположението, социалния контекст, очакванията на разходите и ползите. 9, 10 Орбитофронталната кора е в тесен контакт с други кортикални области, особено с предния цингулар, перихинални и енторинални кортикали, както и с хипокампални образувания и амигдала, често наричани заедно паралимбичната кора (за преглед вж. Верхаген 9 ). В тези области се приема, че полимодалните представления са на разположение като работна памет за постоянно актуализиране.

Необходима е силна основна мотивация или мотивация, за да се остави безопасността на дупката или пещерата и да се осигурят хранителни вещества в опасна среда от хищници и токсични растения. Емоциите са се развили като механизъм за засилване на полезните и потискане на потенциално вредни стимули и поведения. Например сладкият вкус на определени храни и процесът на засищане са свързани с положителни емоции, които увеличават мотивационната мотивация за намиране на храна и ядене. Подобно на сексуалното удоволствие, чувствата на удовлетворение и благополучие, предизвикани от храненето, водят до силна мотивация да се включите отново в това поведение. Стойността на възнаграждението за определена храна е свързана с други атрибути в съхраняваните изображения, обсъдени по-горе. Така че животът се свежда до това да научим как конкретни поведенчески реакции или действия водят до положителни емоции или награди в бъдеще.

Разширен поглед върху енергичната хомеостаза

Първоначално се смяташе, че класическите хранителни сигнали за обратна връзка като лептин, инсулин, чревни хормони и циркулиращи хранителни вещества действат главно върху няколко области на мозъка, като специфични части на хипоталамуса и мозъчния ствол. Последните проучвания обаче показват, че тези метаболитни сигнали имат много по-голям ефект върху мозъчната функция.

Диетата на хората с наднормено тегло или затлъстяване има много висок процент на неуспех, като повечето от тях развиват силен апетит и необходимия рецидив. Механизмите на това парадоксално поведение не бяха ясни. Очаква се системата за хомеостатичен контрол да работи заедно, но няма да усложнява доброволната загуба на тегло. Сравнението на промените в мозъчната активност, предизвикани от визуални хранителни стимули при затлъстели индивиди преди и след 10% загуба на тегло чрез диета, показва анатомията на „гладния” мозък. Важно е да се отбележи, че след 10% загуба на тегло, тези индивиди все още са били със затлъстяване с количество излишна мастна тъкан. Въпреки че разгледахме снимки на храни, те предизвикаха много по-големи промени в мозъчната активност след тази лека загуба на тегло. Въпреки че са намерени промени в активността в традиционните хомеостатични области на хипоталамуса и мозъчния ствол, много кортико-лимбични области, участващи в когнитивни и емоционални функции, са най-засегнати от загуба на тегло. Важно е, че повечето от тези промени са напълно обърнати след приложението на лептин, а диетичното лечение с лептин увеличава способността за постигане на целта за загуба на тегло и предотвратяване на рецидив при друга група пациенти със затлъстяване. 27

Традиционният възглед за невронните вериги, регулиращи енергийната хомеостаза, е разширен и върху невронните механизми на обучение и памет, възнаграждение, внимание, вземане на решения, настроение и емоционалност. Адекватното снабдяване с енергия е просто твърде важно, за да не се включат тези мощни нервни процеси. За да се разграничи храненето, задвижвано от присъщи метаболитни сигнали за глад, от храненето, задвижвано от хедонични сигнали от околната среда при липса на метаболитна нужда, наскоро бяха приети термините "хомеостатичен" и "нехомеостатичен" контрол на апетита. 28, 29, 30, 31 В светлината на интимните невронни взаимодействия между двата класа сигнали това разграничение може да е преждевременно. Метаболитните сигнали могат да модулират кортико-лимбични системи, които участват в по-високи мозъчни функции, а кортико-лимбичните системи могат да носят поведенчески/метаболитни ефекторни механизми, които контролират енергийния баланс. Заедно те служат на една цел - да поддържат оптимална вътрешна среда в хармония с външния свят.

Защо обратната връзка от сигналите за попълване на хранителни вещества не предотвратява затлъстяването?

Слаба защита на горните граници на телесното тегло

Съществувал е еволюционен натиск и за защита на горните граници на затлъстяване и евентуално по-голямо телесно тегло. Недостатъците на наддаването на тегло са очевидни в отношенията между плячка и хищник - по-тежък гризач е по-вероятно да стане невестулка или птица плячка в сравнение с лош гризач. Хората също са били плячка на по-големи хищници, но натискът за подбор за слабост изчезва с използването на оръжия, огън и подслон. Загубата на селекционно налягане позволи горните граници на затлъстяване и телесно тегло да бъдат изместени нагоре чрез случайни генетични мутации през последните 2 милиона години. 32

Естествена устойчивост на сигнали с отрицателна обратна връзка

Зависимостта на телесното тегло/затлъстяването от условията на околната среда не трябва да бъде твърде изненадваща, тъй като има голям смисъл тялото да съхранява допълнителна енергия в дъждовен ден. Това е илюстрирано при сезонни животни, за които лептинът е неефективен за потискане на апетита през лятото, когато храната е в изобилие. Следователно съвременната човешка среда може да се счита за еквивалент на непрекъснат „полет“ с естествена устойчивост на лептин. Преди модерната епоха това „лято“ беше разбито от зими и глад, които бързо възстановиха чувствителността към лептин. Това изглежда потвърждава по-добър успех при лечение с лептин, когато се прилага като добавка за облекчаване на ограничаването на храната. 27, 38 Състояние на естествена резистентност към лептин може да се постигне чрез повишена експресия на отрицателни модулатори на сигнализиране на рецептора на лептин. Тези вътреклетъчни сигнални молекули могат да действат като бързи молекулярни превключватели за включване и изключване на чувствителността към лептин в зависимост от конкретната комбинация от вътрешни и външни фактори.

Съвременната среда действа върху кортико-лимбичните системи, за да стимулира прекомерно приема на храна

Основните преки фактори на околната среда, които се очаква да допринесат за повишен енергиен прием, са наличността, размерите на порциите, енергийната плътност, вкусовите качества, разнообразието и наличието на хранителни стимули. Други важни фактори, косвено водещи до лош избор на храна и преяждане, се откриват в селскостопанските политики, ценовите стратегии, социално-икономическия статус, образованието и уязвимостта. Потенциалната обезогенна роля на много от тези фактори и препоръки за справяне с тях наскоро бяха проучени (например Hill et al. 39; Harris et al. 40) и няма да бъдат обсъждани по-нататък тук.

Въпреки че има редица проучвания, показващи остри ефекти от тези фактори на околната среда върху острия прием на храна (напр. Wansink et al. 41; Raynor и Wing 42), или корелации на експозицията с такива фактори с индекса на телесна маса, 43 малко контролирана намеса проучванията показват кумулативен ефект върху приема на храна и наддаването на тегло чрез селективно промяна на един от тези фактори. В едно такова контролирано клинично проучване е доказано, че увеличените размери на порциите водят до значително увеличен енергиен прием и наддаване на тегло за 11 дни. Ще бъдат необходими още такива проучвания, за да се определи относителната важност на всеки фактор и способността за взаимодействие с други фактори в конкретни популации. Вече обаче е напълно ясно, че съвременната хранителна среда не само се е променила, но и насърчава увеличения енергиен прием и заседналото поведение.

Съвременната среда пречи предимно на по-високите мозъчни функции, като обучение и памет, оптимизиране на възнагражденията, внимание, планиране и изпълнение, организирани главно в кортико-лимбични вериги. Както бе споменато по-горе, тези мозъчни системи са от съществено значение за ефективното снабдяване с храни и са специално насочени към рекламната индустрия. 45, 46, 47 Както показват подсъзнателните стимули, такива процеси на създаване и изземване на паметта, оценка на наградата и подготовка за мотивирани действия често се извършват извън съзнанието и по този начин частично избягват съзнателното изпълнително управление. 48, 49

заключения

Относителната неефективност на настоящите фармакологични и диетични подходи за предотвратяване или обръщане на затлъстяването има смисъл, когато се разглеждат сложни и излишни нервни системи, които осигуряват силна основна диета. Долното ниво на телесно тегло/затлъстяване е здраво защитено. Ниският лептин и други сигнали, произтичащи от неадекватни хранителни запаси, бързо превръщат мозъка в „гладна машина“. Най-малкото относително намаляване на нормалната наличност на хранителни вещества, дори при повишени нива на телесно тегло, предизвиква силна реакция. От друга страна, нивата на теглото в горната част на тялото се защитават слабо, особено при лица с генетично предразположено заболяване. Този асиметричен модел на реакция, при който командата „яж повече“ надделява над командата „спри яденето“, неизбежно води до бавно и постепенно увеличаване на теглото. Това не прилича на тресчотното действие на автомобилен букса, излагането на голямо количество околна среда тласка телесното тегло само в една посока - нагоре.

Признавайки, че при този сценарий основната причина за затлъстяването се проявява чрез промени в промените в околната среда и начина на живот, терапиите за превенция и лечение трябва първо да се фокусират върху обръщане или коригиране на някои от най-значимите промени. Второ, разбирането на нервните механизми, които предават стимулите на околната среда към поведенчески действия, ще бъде от решаващо значение за развитието на поведенчески модификации и терапии за фармакологична интервенция. Не на последно място, разработването на фармакологични или хирургически инструменти за поддържане на съществуващите вътрешни сигнали за обратна връзка или за увеличаване на техния капацитет за сигнализиране надолу също трябва да продължи.

Конфликт на интереси

HR Berthoud придоби от Pfizer Inc. такси за лекции и безвъзмездна помощ от ImClone Inc. и Националните здравни институти. Останалите автори не потвърждават конфликта на интереси.