Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2020/01451-Z1A 2019/01151-Z
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Рокурониев бромид Calcex 10 mg/ml инжекционен/инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
1 ml разтвор съдържа 10 mg рокурониев бромид.
Всеки флакон с 5 ml разтвор съдържа 50 mg рокурониев бромид.
Помощно вещество с известен ефект: 1 ml съдържа 1,64 mg натрий.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Бистър, безцветен или леко жълт разтвор, без видими частици.
рН на разтвора: 3.8-4.2.
Осмоларност: приблизително 280 mosmol/kg.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Свръхчувствителност
Анафилактична реакция
Анафилактоидна реакция
Анафилактичен шок
Анафилактоиден шок
1 Честотите са оценки, получени от данните от наблюдението след пускането на пазара и от данните от общата литература.
2 Данните от постмаркетинговото наблюдение не предоставят точни стойности на честотата. Поради тази причина честотата на докладите беше разделена на две, а не на пет категории.
3 след продължителна употреба в JIS
Макар и много редки, са докладвани тежки анафилактични реакции към нервно-мускулни блокери, включително рокурониев бромид. Анафилактичните/анафилактоидните реакции включват: бронхоспазъм, сърдечно-съдови промени (напр. Хипотония, тахикардия, циркулаторен колапс - шок) и кожни промени (напр. Ангиоедем, уртикария). В някои случаи тези реакции са били фатални. Като се има предвид потенциалната тежест на тези реакции, винаги трябва да се предвижда тяхното възникване и да се вземат необходимите мерки.
Тъй като е известно, че нервно-мускулните блокиращи агенти могат да предизвикат локално зачервяване на хистамина на мястото на инжектиране, както и системно, при приложението винаги трябва да се има предвид възможната поява на сърбеж и еритематозни реакции на мястото на инжектиране и/или генерализирани хистаминоидни (анафилактоидни) реакции тези лекарства. (вижте също информацията по-горе за анафилактични реакции).
В клинични проучвания се наблюдава само малко увеличение на средните плазмени нива на хистамин след бързо болусно приложение на 0,3-0,9 mg/kg рокурониев бромид.
Продължителен нервно-мускулен блок
Най-честата нежелана реакция към недеполяризиращи нервно-мускулни блокери като група лекарства се състои в удължаване на фармакологичния ефект на лекарството след необходимия период от време. Това може да варира от слабост на скелетната мускулатура до интензивна и продължителна парализа на скелетните мускули, водеща до дихателна недостатъчност или апнея.
Съобщава се за миопатия след употребата на нервно-мускулни блокери в комбинация с кортикостероиди за JIS (вж. Точка 4.4).
Местни реакции на мястото на инжектиране
Съобщава се за инжекционна болка по време на бързото начало на анестезия, особено ако пациентът не е загубил напълно съзнание и особено ако пропофолът е бил използван като първоначално лекарство. В клинични проучвания се съобщава за болка след инжектиране при 16% от пациентите, подложени на бързо начало на анестезия с пропофол, и при по-малко от 0,5% от пациентите, подложени на бързо начало на анестезия с фентанил и тиопентал.
Мета-анализ от 11 клинични проучвания при педиатрични пациенти (n = 704) с рокурониев бромид (до 1 mg/kg) показва, че тахикардия с честота 1,4% е идентифицирана като нежелани лекарствени реакции.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
В случай на предозиране и продължителна нервно-мускулна блокада, пациентът трябва да продължи да поддържа дишането и седацията. В тази ситуация има две възможности за обръщане на нервно-мускулната блокада:
(1) Сугамадекс може да се използва при възрастни за обръщане на интензивна (тежка) и дълбока блокада. Дозата на сугамадекс, която трябва да се даде, зависи от степента на нервно-мускулна блокада.
(2) След настъпване на спонтанен резонанс може да се използва инхибитор на ацетилхолинестеразата (напр. Неостигмин, едрофоний, пиридостигмин) или сугамадекс, прилаган в подходящи дози. Ако инхибиторите на ацетилхолинестеразата не успеят да обърнат нервно-мускулния ефект на рокурониевия бромид, дихателната подкрепа трябва да продължи, докато не се възстанови спонтанното дишане. Многократните дози инхибитор на ацетилхолинестеразата могат да бъдат опасни.
При проучвания с животни до кумулативна доза от 70 х ED90 (135 mg/kg рокурониев бромид) не е имало тежка депресия на сърдечно-съдовата функция, водеща в крайна сметка до сърдечен колапс.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: мускулни релаксанти, периферни мускулни релаксанти.
ATC код: M03AC09
Рокурониевият бромид е недеполяризиращ нервно-мускулен блокер с бързо начало и средна продължителност на действие, който проявява всички характерни фармакологични ефекти, характерни за този клас лекарства (курариформ). Той действа, като се конкурира с никотиновите холинергични рецептори на моторната плоча. Този ефект се антагонизира от инхибитори на ацетилхолинестераза като неостигмин, едрофоний и пиридостигмин.
ED90 (дозата, необходима за предизвикване на 90% депресия в амплитудата на потрепване на палеца при стимулиране на лакътния нерв) по време на интравенозна анестезия е приблизително 0,3 mg/kg рокурониев бромид. ED95 при кърмачета е по-нисък, отколкото при възрастни и деца (0,25; 0,35 и 0,40 mg/kg, съответно).
Клиничната продължителност на действието (продължителност до спонтанно разрешаване на релаксацията при 25% от амплитудата на контролния ритъм) с 0,6 mg/kg рокурониев бромид е 30-40 минути. Общата продължителност на действието (време до спонтанно разрешаване на релаксацията при 90% от контролната амплитуда на потрепване) е 50 минути. Средното време за спонтанно възстановяване на амплитудата на потрепване от 25 до 75% (индекс на пръстена) след болусна доза от 0,6 mg/kg рокурониев бромид е 14 минути. При по-ниски дози от 0,3-0,45 mg/kg рокурониев бромид (1-1,5 x ED90), началото на действието е по-бавно и продължителността на действието е по-кратка. При по-високи дози от 2 mg/kg клиничната продължителност на действие е 110 минути.
Интубация по време на рутинна анестезия
В рамките на 60 секунди след интравенозно приложение на 0,6 mg/kg рокурониев бромид (2 х ED90 под интравенозна анестезия) могат да се постигнат подходящи условия за интубация при почти всички пациенти, от които 80% от случаите на интубация се считат за отлични. Пълната мускулна парализа, достатъчна за всякакъв вид упражнения, настъпва в рамките на 2 минути. След приложение на 0,45 mg/kg рокурониев бромид, подходящи условия за интубация са налице след 90 секунди.
Бързо въведение в обща анестезия
По време на бързото начало на обща анестезия, подходящи условия за интубация се постигат в рамките на 60 секунди при 93% от пациентите, използващи пропофол, или при 96% от пациентите, използващи фентанил/тиопентал, прилагани след доза 1,0 mg/kg рокурониев бромид. 70% от тях са оценени като отлични. Клиничната продължителност на действие при тази доза е 1 час, като през това време нервно-мускулната блокада може безопасно да бъде обърната. След доза от 0,6 mg/kg рокурониев бромид, подходящи условия за интубация се постигат в рамките на 60 секунди с бързо настъпване на обща анестезия при 81% от пациентите, използващи пропофол, и 75% от пациентите, използващи фентанил/тиопентал.
Дози по-високи от 0,1 mg/kg рокурониев бромид не подобряват значително условията за интубация, но продължителността на действието се удължава. Дози по-високи от 4 х ED90 не са проучени.
Средното време на поява при кърмачета, малки деца и деца при доза за интубация 0,6 mg/kg е малко по-кратко от времето на поява при възрастни. Сравнението между възрастовите групи при педиатрични пациенти показва, че средното време за започване на действие при новородени и юноши (1,0 минути) е малко по-дълго, отколкото при кърмачета, малки деца и деца (0,4; 0,6 и 0,8 минути, съответно). Продължителността на релаксацията и времето, необходимо за настъпване на релаксация, обикновено са по-кратки при децата, отколкото при кърмачета и възрастни. Сравнението между възрастовите групи на педиатричните пациенти показа, че средното време за повторно записване на Т3 се удължава при новородени и бебета (съответно 56,7 и 60,7 минути) в сравнение с малки деца, деца и юноши (съответно 45,4; 37,6 и 42,9 минути).
Средно време (стандартно отклонение) до началото и клинична продължителност на действие след начална доза от 0,6 mg/kg рокуроний с интубация * по време на (поддържаща) анестезия със севофлуран/азотен оксид и изофлуран/азотен оксид (педиатрични пациенти), група пациенти, определена от протокол (PP група)
| Време до минимален блок ** (мин) | Време за повторно записване на T3 ** (мин) | |
| Новородени (0-27 дни) n = 10 | 0,98 (0,62) | 56,69 (37,04) n = 9 |
| Кърмачета (28 дни - 2 месеца) n = 11 | 0,44 (0,19) n = 10 | 60,71 (16,52) |
| Малки деца (3 месеца - 23 месеца) n = 28 | 0,59 (0,27) | 45,46 (12,94) n = 27 |
| Деца (2-11 години) n = 34 | 0,84 (0,29) | 37,58 (11,82) |
| Юноши (12-17 години) n = 31 | 0,98 (0,38) | 42,90 (15,83) n = 30 |
* Доза рокуроний, дадена в рамките на 5 секунди.
** Изчислено от края на дозата на рокурониум по време на интубация.
Гериатрични пациенти и пациенти с чернодробни и/или жлъчни заболявания и/или бъбречна недостатъчност
Продължителността на действие на поддържащите дози от 0,15 mg/kg рокурониев бромид може да бъде малко по-голяма при анестезия с енфлуран и изофлуран при гериатрични пациенти и пациенти с чернодробно и/или бъбречно заболяване (приблизително 20 минути), отколкото при пациенти без нарушена отделителна функция при интравенозна анестезия (приблизително 13 минути) (вж. точка 4.2). Не се наблюдава кумулативен ефект (прогресивно удължаване на ефекта) при многократни поддържащи дози на препоръчаното ниво.
Интензивно отделение
След непрекъсната инфузия в интензивното отделение времето за възстановяване на коефициента на поредицата от четири стимула до 0,7 зависи от степента на блокада в края на инфузията. След непрекъсната инфузия в продължение на 20 часа или повече, средното (диапазон) време между Т2 отговора на серия от четири стимула и възстановяването на четирите стимула от 0,7 е приблизително 1,5 (1-5) часа при пациенти без полиорганна недостатъчност и 4 (1 -25) часа при пациенти с полиорганна недостатъчност.
Сърдечно-съдови операции
При пациенти, подложени на сърдечно-съдова хирургия, най-честите сърдечно-съдови промени по време на настъпването на максимална блокада след приложение на 0,6-0,9 mg/kg рокурониев бромид са леки и клинично незначителни увеличения на сърдечната честота до 9% и повишаване на артериалното кръвно налягане до 16 % в сравнение с референтните стойности.
Обръщане на мускулната релаксация
Прилагането на инхибитори на ацетилхолинестеразата (неостигмин, пиридостигмин или едрофоний) при повторно откриване на Т2 или при първите клинични признаци на отнемане на релаксацията противодейства на ефекта на рокурониевия бромид.
5.2 Фармакокинетични свойства
Разпределение и елиминиране
След интравенозно приложение на единична болусна доза рокурониев бромид, плазмената концентрация във времето е в три експоненциални фази. При здрави възрастни средният (95% CI) елиминационен полуживот е 73 (66-80) минути, (привидният) обем на разпределение в стационарно състояние е 203 (193-214) ml/kg, а плазменият клирънс е 3,7 (3,5 - 3,9) ml/kg/min.
Рокурониумът се екскретира с урината и жлъчката. Екскрецията с урината достига 40% в рамките на 12-24 часа. След инжектиране на изотопно маркирана доза рокурониев бромид, беше установено, че изотопната екскреция е средно 47% в урината и 43% във фекалиите за 9 дни. Приблизително 50% се екскретира като изходно вещество.
Не са открити метаболити в плазмата.
Фармакокинетиката на рокурониев бромид при педиатрични пациенти (n = 146) на възраст от 0 до 17 години е оценена с помощта на популационен анализ на обобщени фармакокинетични данни от две клинични изпитвания на севофлуран (индукция) и изофлуран/анестезия на азотен оксид (поддържане). Установено е, че всички фармакокинетични параметри са линейно пропорционални на телесното тегло, както е показано от подобен клирънс (1/h/kg). Обемът на разпределение (l/kg) и полуживотът на елиминиране (h) намаляват с възрастта (години). Фармакокинетичните параметри на типичните педиатрични пациенти във всяка възрастова група са обобщени по-долу.
Очаквани фармакокинетични (ПК) параметри (средно (стандартно отклонение)) на рокурониев бромид при типични педиатрични пациенти по време на севофлуран/азотен оксид (индукция) и изофлуран/азотен оксид (поддържане)
| PK параметри | Възрастова група пациенти | ||||
| Новородени (0-27 дни) | Кърмачета (28 дни до 2 месеца) | Малки деца (3-23 месеца) | Деца (2-11 години) | Младежи (12-17 години) | |
| CL (l/kg/h) | 0,31 (0,07) | 0,30 (0,08) | 0,33 (0,10) | 0,35 (0,09) | 0,29 (0,14) |
| Обем на разпределение (l/kg) | 0,42 (0,06) | 0,31 (0,03) | 0,23 (0,03) | 0,18 (0,02) | 0,18 (0,01) |
| T1/2 β (h) | 1,1 (0,2) | 0,9 (0,3) | 0,8 (0,2) | 0,7 (0,2) | 0,8 (0,3) |
Гериатрични пациенти и пациенти с чернодробни и/или жлъчни заболявания и/или бъбречна недостатъчност
В контролирани проучвания плазменият клирънс е намален при гериатрични пациенти и при пациенти с бъбречна дисфункция, но в повечето проучвания, без да се достигне ниво на статистическа значимост. При пациенти с чернодробно заболяване средният полуживот на елиминиране се удължава с 30 минути, а средният плазмен клирънс се намалява с 1 ml/kg/min (вж. Точка 4.2).
Интензивно отделение
Когато се прилага като непрекъсната инфузия за улесняване на механичната вентилация в продължение на 20 часа или повече, средният полуживот на елиминиране и средният (привиден) обем на разпределение при стационарно състояние се увеличават. В контролирани клинични проучвания е установена голяма разлика между отделните пациенти, свързана с естеството и степента на (мулти) органна недостатъчност и индивидуалните характеристики на пациента. При пациенти с мултиорганна недостатъчност средният (± SD) елиминационен полуживот от 21,5 (± 3,3) часа, (привиден) обем на разпределение в стационарно състояние от 1,5 (± 0,8) l/kg и плазмен клирънс от 2 са 1 (± 0,8) ml/kg/min (вж. точка 4.2).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Ефекти са наблюдавани в предклинични проучвания само при експозиции, считани за достатъчно над максималната експозиция при хора, което показва малко значение за клиничната употреба.
Няма подходящ животински модел, който да имитира обикновено много сложната клинична ситуация на пациент на JIS. Следователно, оценката на безопасността на рокурониевия бромид, когато се използва за улесняване на изкуствената белодробна вентилация в интензивното отделение, се основава до голяма степен на резултатите от клинични проучвания.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Натриев ацетат трихидрат
Ледена оцетна киселина (за корекция на pH)
Вода за инжекции
6.2 Несъвместимости
Рокурониевият бромид е физически несъвместим с разтвори на следните лекарства: амфотерицин, амоксицилин, азатиоприн, цефазолин, клоксацилин, дексаметазон, диазепам, еноксимон, еритромицин, фамотидин, фуросемид, натриев хидрокортизолизолиозон натриев хидрокортизолизолизон.
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Ако рокурониевият бромид се прилага със същия инфузионен комплект, използван за други лекарствени продукти, важно е инфузионният комплект да се промие старателно (напр. С 0,9% разтвор на NaCl) между приложението на рокурониев бромид и лекарство, за което е доказано, че е несъвместимо с или за които не е установена съвместимост с рокурониев бромид.
6.3 Срок на годност
Неотворен флакон: 2 години
След разреждане с инфузионни разтвори (вж. Точка 6.6) е доказана химическа и физическа стабилност при употреба в продължение на 72 часа при 30 ° С.
От микробиологична гледна точка разтвореният продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са по-дълги от 24 часа при 2-8 ° C, освен ако разреждането е станало в контролирани и валидирани асептични условия.
6.4 Специални условия на съхранение
Да се съхранява в хладилник (2 ° C - 8 ° C). Не замразявайте.
Съхранение извън хладилника:
Рокурониевият бромид може също да се съхранява извън хладилника при температура до 25 ° C за максимум 12 седмици, след което трябва да се изхвърли. Лекарството не трябва да се връща в хладилника, ако е било съхранявано извън хладилника. Срокът на годност не трябва да надвишава срока на годност.
За условията на съхранение след разреждане или след първо отваряне на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
5 ml разтвор в безцветен стъклен флакон (тип I) със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева капачка.
Размер на опаковката: 10 флакона.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
При номинални концентрации от 0,5 mg/ml и 2,0 mg/ml е показано, че рокурониевият бромид е съвместим с 0,9% разтвор на NaCl, 5% разтвор на глюкоза, 5% глюкоза във физиологичен разтвор, стерилна вода за инжекции и лактиран разтвор на Рингер. Прилагането трябва да започне веднага след смесването и да приключи в рамките на 24 часа.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.