Приложение №. 1 към решението за промяната в регистрацията, ев. No 1154/2003
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
PegIntron 50 prášg прах и разтворител за инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Всеки флакон с PegIntron 50 obsahujeg съдържа 50 pg пегинтерферон алфа-2b (конюгат на рекомбинантен интерферон алфа-2b с монометоксиполиетилен гликол). Всеки флакон осигурява 50 pg пегинтерферон алфа-2b в 0,5 ml инжекционен разтвор, ако се разтвори, както е препоръчано.
За помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах и разтворител за инжекционен разтвор
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
PegIntron е показан за лечение на възрастни пациенти с хистологично потвърден хроничен хепатит С, които имат повишени трансаминази без чернодробна декомпенсация и които имат положителна серумна HCV-РНК или анти-HCV.
Най-добрият начин да използвате PegIntron при това показание е да го използвате в комбинация с рибавирин.
Тази комбинация е показана за пациенти, които все още не са лекувани (наивни пациенти), както и за пациенти, които преди това са реагирали (чрез нормализиране на стойностите на ALT в края на лечението) на монотерапия с интерферон алфа, но които по-късно са имали рецидив.
Монотерапията с интерферон, включително лечение с PegIntron, е показана главно в случаи на непоносимост към рибавирин или противопоказания за употребата му.
Ако искате да използвате PegIntron в комбинация с рибавирин, моля, обърнете се и към Кратката характеристика на продукта на лекарствения продукт, съдържащ рибавирин, който възнамерявате да използвате.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с PegIntron трябва да започне и да се наблюдава само от лекар, който има опит в лечението на пациенти с хепатит С.
PegIntron трябва да се прилага като еднократна подкожна инжекция седмично. Дозата зависи от това дали е монотерапия или комбинирана терапия с рибавирин.
Дозата на PegIntron е 1,5/g/kg/седмично в комбинация с рибавирин капсули.
Дозата рибавирин, която трябва да се използва в комбинация с PegIntron, се основава на телесното тегло на пациента (Таблица 1). Капсулите рибавирин трябва да се приемат през устата с храна, разделени на две дози всеки ден (сутрин и вечер).
Продължителност на лечението
Предсказуемост на поддържането на вирусологичен отговор: Пациентите, които не са постигнали вирусологичен отговор на 12-та седмица, е много малко вероятно да постигнат траен вирусологичен отговор (отрицателна прогнозна стойност за комбинирана терапия 100%, за монотерапия 98%). Вирусологичният отговор се определя като намаляване на най-малко 2-log или отсъствие на откриваема HCV-РНК на 12-та седмица. При комбинирана терапия всички пациенти с генотипове 2 или 3 са постигнали вирусологичен отговор на 12-та седмица (вж. Също точка 5.1).
Генотип 1: при пациенти, които имат вирусологичен отговор на 12-та седмица, лечението трябва да продължи още девет месеца (т.е. общо една година).
Генотипове 2 или 3: препоръчва се пациентите да бъдат лекувани поне 6 месеца. Решението за удължаване на лечението за една година трябва да се вземе въз основа на други прогностични фактори (например възраст> 40 години, мъжки пол, мостова фиброза).
Монотерапия с PegIntron
Дозата на монотерапия с PegIntron е 0,5 или 1,0/g/kg/седмично.
Продължителност на лечението
При пациенти, които имат вирусологичен отговор на 12-та седмица, лечението трябва да продължи поне още три месеца (т.е. общо шест месеца). Решението за удължаване на лечението за една година трябва да се вземе въз основа на други прогностични фактори (напр. Генотип, възраст> 40 години, мъжки пол, мостова фиброза).
Корекция на дозата за всички пациенти
Ако по време на монотерапията с PegIntron или по време на лечението с PegIntron в комбинация с рибавирин се появят сериозни нежелани реакции или отклонения в резултатите от лабораторните тестове, коригирайте дозата на всяко лекарство при необходимост, докато страничният ефект отшуми. По време на клиничните изпитвания са разработени насоки за корекция на дозата (вж. Инструкциите за модификация на лечението в Таблица 2а за монотерапия с PegIntron и Таблица 2b за комбинирана терапия с рибавирин).
Специални групи пациенти
Употреба при бъбречно увреждане: Клирънсът на PegIntron е намален при пациенти със значително бъбречно увреждане. Пациенти с креатининов клирънс 65 години): Възрастта няма осезаем ефект върху фармакокинетиката на PegIntron. Данните от пациенти в напреднала възраст, лекувани с еднократна доза PegIntron, показват, че не се налага корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. Точка 5.2).
Употреба при пациенти под 18-годишна възраст: Не се препоръчва употребата на PegIntron при деца или юноши под 18-годишна възраст, тъй като няма опит в тази възрастова група.
4.3 Противопоказания
• Свръхчувствителност към лекарството или към който и да е интерферон или към някое от помощните вещества
• Бременност
• Кърмене
• Тежка психиатрична болест или анамнеза за такава болест, особено тежка депресия, суицидни идеи или опит за самоубийство
• История на тежки сърдечни заболявания, включително нестабилизирани или неконтролирани сърдечни заболявания през последните шест месеца (вж. Точка 4.4)
• Тежки, изтощителни медицински състояния, включително пациенти с хронично бъбречно заболяване или креатининов клирънс 100 000/mm 3;
• неутрофили > 1 500/mm 3;
• TSH трябва да бъде в нормалните граници.
Лабораторните изследвания трябва да се извършват след 2 и 4 седмици лечение и след това редовно според клиничните показания.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Резултатите от проучване с еднократна доза с PegIntron не показват ефект върху активността на цитохром CYP1A2, CYP2C8/9, CYP2D6 и чернодробна CYP3A4 или N-ацетилтрансфераза. Препоръчва се повишено внимание при тълкуването на тези резултати, тъй като използването на други форми на интерферон алфа води до 50% намаляване на клирънса и по този начин удвояване на плазмената концентрация на теофилин, който е субстрат на CYP1A2.
При фармакокинетично проучване с многократни дози не са наблюдавани взаимодействия между PegIntron и рибавирин.
4.6 Употреба по време на бременност и кърмене
Няма достатъчно данни за употребата на интерферон алфа-2b при бременни жени. Доказано е, че интерферон алфа-2b причинява аборти при примати. Вероятно PegIntron също причинява такъв ефект. PegIntron не трябва да се използва по време на бременност (вж. Точка 5.3).
Употребата на PegIntron при жени с детероден потенциал се препоръчва само ако те използват ефективна контрацепция по време на лечението.
Кърмене: Не е известно дали компонентите на това лекарство се екскретират в кърмата. Поради възможните нежелани реакции при кърменото бебе, кърменето трябва да бъде прекратено преди започване на терапията.
Рибавирин е тератогенен и ембриоциден и не трябва да се използва при бременни жени (вж. Също Резюме на характеристиките на продукта за рибавирин и точка 5.3).
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Безопасността на PegIntron се оценява от данни от две клинични проучвания: едното с монотерапия с PegIntron, а другото с комбинацията от PegIntron и рибавирин. И в двата случая пациентите са лекувани в продължение на една година.
Таблица 3 описва режимите на дозиране и броя на пациентите, изложени на една година лечение. Тези пациенти все още не са лекувани с пациенти, които не са лекувани с интерферон. Тъй като моделите на страничните ефекти значително се припокриват с монотерапията с PegIntron, Таблица 4 изброява всички групи пациенти на монотерапия заедно, за да покаже моделите на докладвани ефекти във всички тези групи.
Повечето случаи на неутропения и тромбоцитопения са леки (степен 1 или 2 по СЗО). Има няколко случая на тежка неутропения при пациенти, лекувани с препоръчаните дози PegIntron в комбинация с рибавирин (степен 3 по СЗО 39 от 186 [21%] и степен 4 по СЗО: 13 случая от 186 [7%]).
В клинично проучване приблизително 1,2% от пациентите, лекувани с PegIntron или интерферон алфа-2b в комбинация с рибавирин, съобщават за животозастрашаващи психиатрични събития по време на лечението. Тези събития включват мисли за самоубийство и опит за самоубийство. Психоза и халюцинации се съобщават рядко в периода след пускане на пазара.
Редки съобщени нежелани събития с интерферон алфа-2b включват припадъци, панкреатит, аритмия, периферна невропатия и диабет.
Очни нарушения, включително ретинопатия (включително оток на макулата), ретинален кръвоизлив, ретинална артерия или запушване на вените, памучни петна, загуба на зрителна острота или загуба на зрителното поле, неврит на зрителния нерв и папилоедем се съобщават рядко при интерферони (вж. Точка 4.4).
Случаи на мултиформен еритем, синдром на Stevens Johnson, токсична епидермална некролиза, сърдечна исхемия, инфаркт на миокарда, саркоидоза или обостряне на саркоидоза и некроза на мястото на инжектиране са докладвани много рядко по време на постмаркетинговия опит с PegIntron.
Съобщава се за широк спектър от автоимунни заболявания и имунни нарушения, свързани с алфа интерферони, включително нарушения на щитовидната жлеза, идиопатична и тромботична тромбоцитопенична пурпура, васкулит, невропатии, включително мононевропатия (вж. Също точка 4.4 Автоимунни заболявания).
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Имуностимуланти, цитокини и имуномодулатори, интерферони, пегинтерферон алфа-2b,
ATC код: L03A B10.
PegIntron е ковалентен конюгат на рекомбинантен интерферон алфа-2b с монометоксиполиетилен гликол. Средното молекулно тегло на тази молекула е около 31 300 далтона.
Интерферон алфа-2b
Рекомбинантен интерферон алфа-2b се получава от клонинг на Е. coli, който съдържа генетично модифициран плазмиден хибрид, съдържащ човешкия левкоцитен интерферон алфа-2b ген.
Проучванията in vitro и in vivo показват, че биологичната активност на PegIntron се извлича от дела на интерферона алфа-2b в него.
Интерфероните осъществяват клетъчната си активност чрез свързване със специфични мембранни рецептори на клетъчната повърхност. Изследванията с други интерферони показват видова специфичност. Въпреки това, някои видове маймуни, напр. Маймуните резус са податливи на фармакодинамична стимулация при излагане на човешки интерферон тип 1.
При свързване с клетъчната мембрана интерферонът предизвиква поредица от сложни последователни вътреклетъчни процеси, включително индуцирането на някои ензими. Смята се, че този процес е поне частично отговорен за различни клетъчни отговори на интерферон, включително инхибиране на вирусната репликация в заразени с вируса клетки, потискане на клетъчната пролиферация и имуномодулиращи дейности като подобрена фагоцитна активност на макрофагите и повишена лимфоцитна специфична цитотоксичност към прицелните клетки . Всяка или всички тези дейности могат да участват в терапевтичните ефекти на интерферона.
Общо 916 пациенти с хроничен хепатит С без предходна терапия с интерферон (наивни пациенти) са лекувани в проучването за монотерапия с PegIntron. Пациентите са лекувани с PegIntron (0,5; 1,0 или 1,5/g/kg/седмично) в продължение на една година и са проследени още шест месеца. В допълнение, за сравнение, 303 пациенти са получавали интерферон алфа-2b (3 милиона международни единици [MIU] 3 пъти седмично). Това проучване показва, че PegIntron е по-ефективен от интерферон алфа-2b (Таблица 6).
В комбинирано проучване с PegIntron и рибавирин, 1530 наивни пациенти са били лекувани в продължение на една година с един от следните режими на лечение:
• PegIntron (1,5/g/kg/седмично) + рибавирин (800 mg/ден), (n = 511)
• PegIntron (1,5/g/kg/седмично за 1 месец и след това 0,5 µg/kg/седмично за 11 месеца) + рибавирин (1 000 или 1 200 mg/ден), (n = 514)
• интерферон алфа-2b (3 MIU 3 пъти седмично) + рибавирин (1000 или 1200 mg/ден), (n = 505).
В това проучване комбинацията от PegIntron (1,5/g/kg/седмично) и рибавирин е значително по-ефективна от комбинацията на интерферон алфа-2b с рибавирин (таблица 6), особено при пациенти, заразени с генотип 1 (таблица 7). Устойчивият отговор се определя от честотата на отговора на лечението шест месеца след прекратяване на лечението.
HCV генотипът и изходното натоварване на вируса са прогностични фактори, за които е известно, че влияят върху честотата на отговорите. Това проучване обаче показва, че честотата на отговора също зависи от дозата, давана в комбинация с PegIntron или интерферон алфа-2b. Независимо от генотипа и вирусното натоварване, пациентите, които са получавали> 10,6 mg/kg рибавирин (доза от 800 mg при типичен пациент от 75 kg), са имали значително по-висока степен на отговор в сравнение с пациентите, 13,2 mg/kg рибавирин, степента на отговор е дори по-висока.