КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Cyramza 10 mg/ml концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Един ml концентрат за инфузионен разтвор съдържа 10 mg рамуцирумаб.
Всеки флакон от 10 ml съдържа 100 mg рамуцирумаб. Всеки флакон от 50 ml съдържа 500 mg рамуцирумаб.
Рамуцирумаб е човешко моноклонално антитяло от клас IgG1, произведено в миши (NS0) клетки чрез рекомбинантна ДНК технология.
Помощно вещество с известен ефект:
Всеки флакон от 10 ml съдържа приблизително 17 mg натрий. Всеки флакон от 50 ml съдържа приблизително 85 mg натрий. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Инфузионен концентрат (стерилен концентрат).
Концентратът е бистър до леко опалесциращ и безцветен до жълтеникав разтвор с рН 6,0.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Cyramza в комбинация с паклитаксел е показан за лечение на възрастни пациенти с напреднал рак на стомаха или гастроезофагеален аденокарцином, свързан с прогресия на заболяването, след предшестваща химиотерапия на базата на платина и флуоропиримидин (вж. Точка 5.1).
Монотерапията с Cyramza е показана за лечение на възрастни пациенти с напреднал рак на стомаха или гастроезофагеален аденокарцином, свързан с прогресиране на заболяването, след предшестваща химиотерапия на базата на платина или флуоропиримидин, за които лечението в комбинация с паклитаксел не е подходящо (вж. Точка 5.1).
Cyramza, в комбинация с FOLFIRI (иринотекан, фолинова киселина и 5-флуороурацил), е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален рак (mCRC) с прогресия на заболяването по време или след лечение с бевацизумаб, оксалиплатин и флуоропиримидин.
Cyramza в комбинация с доцетаксел е показан за лечение на възрастни пациенти с локално напреднал или метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб с прогресия на заболяването след химиотерапия на платинена основа.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с рамуцирумаб трябва да се започне от онколози и да се наблюдава от пациента.
Рак на стомаха и аденокарцином на гастроезофагеалната връзка (GEJ)
Cyramza в комбинация с паклитаксел
Препоръчителната доза рамуцирумаб е 8 mg/kg на 1 и 15 ден от 28-дневния цикъл, преди инфузия на паклитаксел. Препоръчителната доза паклитаксел е 80 mg/m2 и се дава под формата на интравенозна инфузия за около 60 минути на 1, 8 и 15 ден от 28-дневния цикъл. Преди всяка инфузия на паклитаксел, пациентът трябва да направи пълна кръвна картина и биохимичен кръвен тест за оценка на чернодробната функция. Критериите, които трябва да се следват преди всяка инфузия на паклитаксел, са изброени в таблица 1. 1.
Таблица No. 1: Критерии, които трябва да се следват преди всяко приложение на паклитаксел
Критерии
1 ден: ≥1,5 x 109/l
Ден 8 и 15: ≥1,0 x 109/l
1 ден: ≥100 x 109/l
Ден 8 и 15: ≥75 x 109/l
3 g/24 часа или в случай на нефротичен синдром, лечението с рамуцирумаб трябва да бъде окончателно прекратено.
Таблица No. 3: намаляване на дозата на рамуцирумаб при протеинурия
оригинална доза рамуцирумаб
първо намаляване на дозата
второ намаляване на дозата
Избирателна хирургия или нарушено заздравяване на рани
Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде временно преустановено за поне 4 седмици преди планова операция. Лечението с рамуцирумаб трябва временно да се преустанови в случай на усложнения при зарастване на рани, докато раната не зарасне напълно (вж. Точка 4.4).
Лечението с рамуцирумаб трябва да бъде окончателно прекратено в случай на: тежки съдови тромбоемболични събития (вж. Точка 4.4). стомашно-чревни перфорации (вж. точка 4.4).
голямо кървене: NCI CTCAE степен 3 или 4 (вж. точка 4.4). спонтанно образуване на фистула (вж. точка 4.4).
Регулиране на дозата на паклитаксел
Намаляването на дозата на паклитаксел може да се основава на степента на токсичност, която се проявява при пациента. В случай на хематологична токсичност степен 4 по NCI CTCAE или нехематологична токсичност степен 3, свързана с паклитаксел, се препоръчва да се намали дозата на паклитаксел с 10 mg/m2 за всички следващи цикли. Препоръчва се второ намаляване с 10 mg/m2, ако тази токсичност продължава или се повтаря.
Регулиране на дозата FOLFIRI
Намаляване на дозата на отделните компоненти на FOLFIRI може да се направи за специфична токсичност. Регулирането на дозата на всеки компонент на FOLFIRI трябва да се извършва отделно и е показано в Таблица №. 4. Таблица бр. 5 подробно описва отлагането или намаляването на дозата на компонентите FOLFIRI в следващия цикъл въз основа на най-високата степен на специфични нежелани реакции.
Таблица No. 4: Намаляване на дозата на FOLFIRI
Компонент FOLFIRI a
Ниво на дозата
Начална доза
-1
-2
-3
за 46-48 часа
за 46-48 часа
за 46-48 часа
за 46-48 часа
и 5-FU = 5-флуороурацил.
Таблица No. 5: Коригиране на дозата на компонентите на FOLFIRI като следствие от специфични нежелани реакции (нежелана реакция)
NÚ
Степен NCI CTCAE
Корекция на дозата на ден 1 от цикъла след спешност
Ако диарията се подобри до степен ≤1, намалете 5-FU с 1 ниво на дозата. В случай на диария от степен 2, намалете 5-FU а иринотекан на ниво 1 доза.
Ако диарията се подобри до степен ≤1, намалете 5-FU а иринотекан на ниво 1 доза.
Ако диарията се подобри до степен ≤1, намалете 5-FU а иринотекан с 2 нива на дозата.
Ако диарията от степен 4 не се подобри до степен -1, не прилагайте 5-FU и иринотекан до 28 дни до подобрение до степен -1.
Неутропения или тромбоцитопения
Хематологични критерии от таблица №. 2 са изпълнени
Хематологични критерии от таблица №. 2 Те не са изпълнени
Няма корекция на дозата.
5-FU а намалете иринотекан с 1 ниво на дозата.
Намалете 5-FU и иринотекан с 1 ниво на дозата.
Отложете приложението на 5-FU и иринотекан до 28 * дни до подобрение до степен ≤1, след което намалете дозата на 5-FU а иринотекан с 1 ниво.
Намалете 5-FU и иринотекан с 2 нива на дозата.
Отложете приложението на 5-FU и иринотекан до 28 * дни до подобрение до степен ≤1, след което намалете дозата на 5-FU а иринотекан с 2 нива.
Ако стоматитът/мукозитът се подобри до степен ≤1, намалете 5-FU с 1 ниво на дозата.
При повтарящ се стоматит от степен 2 намалете 5-FU с 2 нива на дозата.
Ако стоматитът/мукозитът се подобри до степен ≤1, намалете 5-FU с 1 ниво на дозата.
Ако стоматит/мукозит степен 3 не се подобри до степен ≤1, отложете приложението на 5-FU до 28 * дни до подобрение до степен ≤1, след това намалете дозата на 5-FU с 2 нива на дозата.
Не прилагайте 5-FU до 28 * дни до подобрение до степен ≤1, след това намалете дозата на 5-FU с 2 нива на дозата.
Хематологични критерии от таблица №. 2 са изпълнени и треската отшумява
Хематологични критерии от таблица №. 2 не са изпълнени и треската е отшумяла
Намалете 5-FU и иринотекан с 2 нива на дозата.
Отложете приложението на 5-FU и иринотекан за период до 28 * дни до подобрение до степен ≤1, след което намалете дозата на 5-FU и иринотекан с 2 нива на дозата. Помислете за използването на гранулоцитен колония стимулиращ фактор (G-CSF) преди следващия цикъл.
* 28-дневният период започва на 1-ия ден от цикъла след аварията.
Регулиране на дозата на доцетаксел
Намаляването на дозата на доцетаксел може да се основава на степента на токсичност, която се проявява при пациента. Пациенти, които са имали фебрилна неутропения, неутрофили (2,5 ml или яркочервена кръв) по време на лечение с доцетаксел, както и пациенти с данни за първоначална кавитация на тумора, независимо от хистологията, или такива с някакви доказателства за туморна инвазия или капсулиране на големи съдове, изключени от клинични изпитвания (вж. точка 4.3). Пациентите с NSCLC, получаващи антикоагулантна терапия и/или хронично приемащи нестероидни противовъзпалителни средства или антитромбоцитни средства, бяха изключени от клиничното изпитване REVEL. Допустими са дози аспирин до 325 mg/ден (вж. Точка 5.1).
Реакции, свързани с инфузията
В клинични проучвания с рамуцирумаб са съобщени реакции, свързани с инфузията. Повечето случаи са възникнали по време или след първата или втората инфузия. По време на инфузията пациентите трябва да бъдат наблюдавани за свръхчувствителност. Симптомите включват скованост/втрисане, болки в гърба/спазми, болки в гърдите и/или скованост, втрисане, горещи вълни, задух, хрипове, хипоксия и парестезия. При тежки случаи симптомите включват бронхоспазъм, суправентрикуларна тахикардия и хипотония. Рамуцирумаб трябва да бъде прекратен незабавно и окончателно при пациенти с IRR степен 3 или 4 (вж. Точка 4.2).
Съобщава се за повишена честота на тежка хипертония при пациенти, получаващи рамуцирумаб, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо. В повечето случаи хипертонията се лекува със стандартна антихипертензивна терапия. Пациенти с неконтролирана хипертония бяха изключени от проучванията: лечението с рамуцирумаб не трябва да започва при такива пациенти, докато и освен ако не се контролира тяхната съществуваща хипертония. Кръвното налягане трябва да се следи при пациенти, лекувани с рамуцирумаб.
В случай на тежка хипертония, рамуцирумаб трябва временно да бъде спрян, докато не бъде контролиран. Ако медицинската тежка хипертония не може да бъде овладяна с антихипертензивна терапия, рамуцирумаб трябва да бъде спрян окончателно (вж. Точка 4.2).
Нарушения на зарастване на рани
Ефектът на рамуцирумаб не е оценяван при пациенти с тежки или слабо зарастващи рани. В проучване върху животни, рамуцирумаб не пречи на зарастването на рани. Тъй като обаче рамуцирумаб е антиангиогенно лечение и може да има неблагоприятни ефекти върху зарастването на рани, лечението с рамуцирумаб не трябва да се прилага поне 4 седмици преди планираната операция. Решението за рестартиране на рамуцирумаб след операция трябва да се основава на клинична оценка на подходящо заздравяване на рани.
Ако пациентът развие усложнения при заздравяване на рани по време на лечението, рамуцирумаб трябва да се преустанови, докато раната напълно заздравее (вж. Точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Рамуцирумаб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежка чернодробна цироза (оценка B или C по Child-Pugh), цироза с чернодробна енцефалопатия, клинично тежка цироза поради цироза или хепаторенален синдром. Рамуцирумаб трябва да се използва при тези пациенти само ако се счита, че потенциалната полза от лечението надвишава потенциалния риск от прогресивна чернодробна недостатъчност.
Ако пациентите получават Cyramza, те могат да бъдат изложени на повишен риск от развитие на фистула. Рамуцирумаб трябва да се прекрати при пациенти, които развиват фистула (вж. Точка 4.2).
Съобщава се за повишена честота на протеинурия при пациенти, получаващи рамуцирумаб, в сравнение с плацебо. По време на лечението с рамуцирумаб пациентите трябва да бъдат наблюдавани за развитие или влошаване на протеинурия. Ако протеинът е в урината на диагностичната лента ≥2 +, трябва да се извърши 24-часово събиране на урина. Ако нивата на протеин в урината са ≥2 g/24 часа, лечението с рамуцирумаб трябва временно да бъде спряно. Ако нивата на протеин в урината се върнат до 3 g/24 h. или в случай на нефротичен синдром, лечението с рамуцирумаб трябва да бъде окончателно прекратено.
Съобщава се за повишена честота на стоматит при пациенти, получаващи рамуцирумаб в комбинация с химиотерапия, в сравнение с пациенти, получаващи плацебо с химиотерапия. Ако се появи стоматит, симптоматичното лечение трябва да започне незабавно.
Бъбречна недостатъчност
Няма налични данни за безопасност при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 ml/min), лекувани с рамуцирумаб (вж. Точки 4.2 и 5.2).
Диета с намалено съдържание на натрий
Всеки флакон от 10 ml съдържа приблизително 17 mg натрий и всеки флакон от 50 ml съдържа приблизително 85 mg натрий. Това трябва да се има предвид при пациенти на диета с контролиран прием на натрий.
Пациенти в напреднала възраст с NSCLC
При пациенти, приемащи рамуцирумаб с доцетаксел за лечение на NSCLC с прогресия на заболяването след химиотерапия на основата на платина, се наблюдава намаляващ ефект с увеличаване на възрастта (вж. Точка 5.1). раздели 4.2 и 5.1).
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
Не са наблюдавани лекарствени взаимодействия между рамуцирумаб и паклитаксел. Фармакокинетиката на паклитаксел не се повлиява от едновременното приложение с рамуцирумаб, нито фармакокинетиката на паклитаксел се влияе от едновременното приложение с паклитаксел.
Фармакокинетиката на иринотекан и неговия активен метаболит SN-38 не са засегнати при едновременно приложение с рамуцирумаб. Фармакокинетиката на доцетаксел при едновременно приложение с рамуцирумаб не е засегната.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Жени с детероден потенциал/женска контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато приемат Cyramza и да ги информират за възможните рискове за бременността и плода. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция, докато приемат рамуцирумаб и в продължение на три месеца след последната доза рамуцирумаб.
Няма данни за употребата на рамуцирумаб при бременни жени. Що се отнася до репродуктивната токсичност, проучванията върху животни са недостатъчни (вж. Точка 5.3). Тъй като ангиогенезата е важна за поддържането на бременността и развитието на плода, инхибирането на ангиогенезата след приложение на рамуцирумаб може да доведе до неблагоприятни ефекти както върху бременността, така и върху плода. Cyramza трябва да се прилага само ако потенциалната полза за майката е оправдана спрямо потенциалния риск по време на бременност. Ако пациентът забременее по време на лечението с рамуцирумаб, тя трябва да бъде информирана за потенциалните рискове от поддържане на бременността и риска за плода. Cyramza не се препоръчва по време на бременност или за употреба при жени в детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Не е известно дали рамуцирумаб се екскретира в кърмата. Екскрецията в млякото и пероралната абсорбция се очаква да бъде ниска. Тъй като не могат да бъдат изключени рискове за новородени/кърмачета, кърменето трябва да се преустанови, докато приемате Cyramza и поне 3 месеца след последната доза.
Няма налична информация за ефекта на рамуцирумаб върху фертилитета при хората. Според проучвания върху животни, фертилитетът при жените може да бъде нарушен по време на лечението с рамуцирумаб (вж. Точка 5.3).
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Cyramza не повлиява или има незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите изпитват симптоми, засягащи способността им да се концентрират и да реагират, се препоръчва да не шофират и да не работят с машини, докато тези ефекти отзвучат.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
Обобщение на профила на безопасност
Най-сериозните нежелани реакции, свързани с лечението с рамуцирумаб (самостоятелно или в комбинация с цитотоксична химиотерапия) са: стомашно-чревна перфорация (вж. Точка 4.4) тежко стомашно-чревно кървене (вж. Точка 4.4) съдови тромбоемболични събития (вж. Точка 4.4)
Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при пациенти, лекувани с рамуцирумаб, са: неутропения, умора/астения, левкопения, епистаксис, диария и стоматит.
Таблично обобщение на нежеланите реакции
Нежеланите лекарствени реакции (НЛР), които са докладвани при пациенти с напреднал рак на стомаха, mCRC или NSCLC, са изброени по-долу по системо-органни класове, честота и тежест на MedDRA. Следните договорени термини бяха използвани за класифициране на честотата: много чести (≥1/10) чести (≥1/100 до 1 при пациенти с прогресия на заболяването от началото на лечението от първа линия с бевацизумаб ULN) или умерено разстройство (общ билирубин > 1,5 - 3,0 ULN и всеки AST), подобен на експозицията при пациенти с нормална чернодробна функция (общ билирубин и AST-ULN). Рамуцирумаб не е проучван при пациенти с тежко чернодробно увреждане (общ билирубин> 3,0 ULN и всякакви AST). .
Други специални популации
Според PopPK е установено, че следните фактори не влияят върху наличието на рамуцирумаб: възраст, пол, раса, телесно тегло, ниво на албумин.
Връзка между експозицията и реакцията
Анализът на връзката експозиция-отговор в основните проучвания показва, че ефикасността корелира с експозицията на рамуцирумаб. Ефикасността, оценена от по-високи OS и PFS, е свързана с нарастваща експозиция на рамуцирумаб, прилаган при 8 mg/kg на всеки 2 седмици и 10 mg/kg рамуцирумаб на всеки 3 седмици.
В проучването RAINBOW честотата е била ≥3. степента на хипертония, неутропения и левкопения се увеличава с по-висока експозиция на рамуцирумаб.
В проучването RAISE честотата е била ≥3. степента на фебрилна неутропения се увеличава с по-висока експозиция на рамуцирумаб.
В проучването REVEL честотата е била ≥3. степента на фебрилна неутропения и хипертония се увеличава с по-висока експозиция на рамуцирумаб.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Не са провеждани проучвания върху животни за изследване на рамуцирумаб за възможна канцерогенност или генотоксичност.
Целевите органи, идентифицирани при проучвания за токсичност при многократни дози при маймуни cynomolgus, са бъбреците (гломерулонефрит), костите (удебеляване и абнормно ендохондрално вкостяване на епифизарната растежна плоча) и женските репродуктивни органи (загуба на тегло на яйчниците и матката). Наблюдавано е минимално възпаление и/или мононуклеарна инфилтрация в някои органи.
Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с рамуцирумаб, но животински модели комбинират ангиогенеза, VEGF и VEGF рецептор 2 с критични аспекти на женското размножаване, ембриофеталното и постнаталното развитие. Въз основа на механизма на действие на рамуцирумаб, рамуцирумаб е вероятно да блокира ангиогенезата при животните и да доведе до неблагоприятни ефекти върху плодовитостта (овулацията), развитието на плацентата, развитието на плода и след раждането.
Когато при маймуни се използва модел на разреза с пълна дебелина на кожата, еднократна доза рамуцирумаб не влошава зарастването на рани.