Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. номер: 2017/06602-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Бендамустин Каби 2,5 mg/ml
прах за концентрат за инфузионен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Всеки флакон съдържа 25 mg бендамустин хидрохлорид.
Всеки флакон съдържа 100 mg бендамустин хидрохлорид.
След разтваряне 1 ml концентрат съдържа 2,5 mg бендамустин хидрохлорид, както е описано в точка 6.6.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за концентрат за инфузионен разтвор
Бял до почти бял лиофилизиран прах или кекс
Осмоларност: 200 - 320 mOsmol/Kg.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Лечение на хронична лимфоцитна левкемия от първа линия (Binet етап В или С) при пациенти, при които комбинираната химиотерапия с флударабин не е подходяща.
Индолентни неходжкинови лимфоми като монотерапия при пациенти с прогресиращо заболяване за или до 6 месеца след лечение с ритуксимаб или режим, включващ ритуксимаб.
Лечение на множествена миелома от първа линия (прогресивен стадий II или Durie-Salmon етап III) в комбинация с преднизон при пациенти на възраст над 65 години, които са неподходящи за автоложна трансплантация на стволови клетки и които са имали клинична невропатия по време на диагнозата използване на лечение с талидомид или бортезомиб.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Хронична лимфоцитна левкемия монотерапия
100 mg бендамустин хидрохлорид на 1 m2 телесна повърхност в ден 1 и 2; на всеки 4 седмици максимум 6 пъти.
Монотерапия на лениви неходжкинови лимфоми, които не реагират на ритуксимаб
120 mg бендамустин хидрохлорид на 1 m2 телесна повърхност в ден 1 и 2; на всеки 3 седмици поне 6 пъти.
120 mg - 150 mg бендамустин хидрохлорид на 1 m2 телесна повърхност на 1 и 2 ден; 60 mg преднизон на 1 m2 телесна повърхност интравенозно или орално в дни 1 до 4; на всеки 4 седмици поне 3 пъти.
Чернодробно увреждане
Въз основа на фармакокинетичните данни не се налага корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (серумен билирубин 3,0 mg/dl) (вж. Точка 4.3).
Бъбречна недостатъчност
Въз основа на фармакокинетичните данни не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с креатининов клирънс> 10 ml/min. Опитът при пациенти с тежко бъбречно увреждане е ограничен.
Безопасността и ефикасността на бендамустин хидрохлорид при деца не са установени. Наличните понастоящем данни са недостатъчни за установяване на препоръка за дозиране.
Няма доказателства за необходимостта от промяна на дозата при пациенти в напреднала възраст (вж. Точка 5.2).
За интравенозна инфузия в продължение на 30-60 минути (вж. Точка 6.6).
Инфузията трябва да се прилага под наблюдението на лекар с квалификация и опит в употребата на химиотерапевтични лекарства.
Недостатъчността на костния мозък е свързана с повишена хематологична токсичност, предизвикана от химиотерапия. Лечението не трябва да започва, ако броят на левкоцитите и/или тромбоцитите е спаднал под 4000/µl и броят на тромбоцитите е> 100 000/µl.
Долната граница (надир) на броя на левкоцитите и тромбоцитите се достига след 14 - 20 дни с регенерация след 3 - 5 седмици. По време на периоди без лечение се препоръчва стриктно проследяване на кръвната картина (вж. Точка 4.4).
В случай на нехематологична токсичност, намаляването на дозата трябва да се основава на най-лошите степени на токсичност според CTC в предишния цикъл. За токсичност CTC степен 3 се препоръчва намаляване на дозата с 50%. Прекратяване на лечението се препоръчва в случай на токсичност от степен 4 по CTC.
Ако пациентът се нуждае от промяна в дозировката, индивидуално изчислената намалена доза трябва да се прилага на 1 и 2 ден от съответния цикъл на лечение.
За инструкции за разтваряне на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
4.3 Противопоказания
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко чернодробно увреждане (серумен билирубин> 3,0 mg/dl)
Силно потискане на функцията на костния мозък и тежки промени в кръвната картина (намаляване на левкоцитите и/или тромбоцитите до 4000/alebol или> 100 000/µl, съответно).
Инфекции
Сериозни и фатални инфекции са настъпили с бендамустин хидрохлорид, включително бактериални (сепсис, пневмония) и опортюнистични инфекции като пневмония пневмоцистис жировеци (PJP), варицела зостер вирус (VZV) и цитомегаловирус (CMV). Лечението с бендамустин хидрохлорид може да причини дългосрочна лимфоцитопения (+2) .Ограничаващата дозата токсичност е тромбоцитопения степен 4.
Сърдечната токсичност не е ограничавала дозата при този режим.
Няма специфичен антидот. Трансплантацията и трансфузия на костен мозък (тромбоцити, концентрирани еритроцити) или хематологични растежни фактори могат да се прилагат като ефективни противодействия за намаляване на хематологичните странични ефекти.
Бендамустин хидрохлорид и неговите метаболити се диализират до голяма степен.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: цитостатици, алкилиращи агенти, ATC код: L01AA09
Бендамустин хидрохлорид е алкилиращ антитуморен агент с уникална активност. Цитостатичният и цитоцидният ефект на бендамустин хидрохлорид се основава по същество на омрежването на единични и двойни вериги на ДНК чрез алкилиране. В резултат на това функциите на ДНК матрицата, синтеза и възстановяването на ДНК са нарушени. Антитуморният ефект на бендамустин хидрохлорид е демонстриран в няколко in vitro проучвания с различни човешки туморни клетъчни линии (рак на гърдата, недребноклетъчен и дребноклетъчен рак на белия дроб, рак на яйчниците и различни левкемии) и in vivo в различни експериментални модели на мишки, тумори на плъхове и хора., рак на гърдата, сарком, лимфом, левкемия и дребноклетъчен рак на белия дроб).
Бендамустин хлоридът показва профил на активност в човешките туморни клетъчни линии, който е различен от този на други алкилиращи агенти. Лекарството не показва или има само много ниска кръстосана резистентност в човешките туморни клетъчни линии с различни механизми на резистентност, поне поради относително устойчивото взаимодействие на ДНК. В допълнение, клиничните проучвания показват, че няма пълна кръстосана резистентност на бендамустин с антрациклини, алкилиращи агенти или ритуксимаб. Броят на изследваните пациенти обаче е нисък.
Хронична лимфоцитна левкемия
Показанието за употреба при хронична лимфоцитна левкемия се основава на едно отворено проучване, сравняващо бендамустин с хлорамбуцил. Проспективно мултицентрово рандомизирано проучване включва 319 нелекувани преди това пациенти с лимфоцитна левкемия на етап B или C на Binet, които се нуждаят от лечение. Лечението от първа линия с бендамустин хидрохлорид 100 mg/m2 интравенозно на 1 и 2 ден (BEN) е сравнено с лечението с хлорамбуцил 0,8 mg/kg на 1 и 15 ден (CLB) за 6 цикъла и в двете групи. Пациентите са получавали алопуринол за предотвратяване на синдрома на лизис на тумора.
Пациентите с BEN са имали значително по-голяма средна преживяемост без прогресия, отколкото пациентите с CLB лечение (21,5 месеца в сравнение с 8,3 месеца, р 2 телесна повърхност при 12 субекта е 28,2 минути.
След 30-минутна интравенозна инфузия централният обем на разпределение е 19,3 l. При стационарни условия след интравенозно болусно инжектиране обемът на разпределение е 15,8 - 20,5 l.
Повече от 95% от веществото се свързва с плазмените протеини (предимно албумин).
Основният път на екскреция на бендамустин е хидролизата до монохидроксибендамустин и дихидроксибендамустин. Производството на N-деметилбендамустин и гама-хидроксибендамустин чрез чернодробен метаболизъм също включва цитохром P450 изоензим CYP1A2. Конюгацията с глутатион е друг важен път на метаболизма на бендамустин.
In vitro бендамустин не инхибира CYP1A4, CYP2C9/10, CYP2D6, CYP2E1 или CYP3A4.
Средният общ клирънс след 30-минутна интравенозна инфузия от 120 mg/m 2 телесна повърхност при 12 пациенти е 639,4 ml/минута. Приблизително 20% от приложената доза се възстановява в урината в рамките на 24 часа. Екскрециите с урината са последвали монохидроксибендамустин> бендамустин> дихидроксибендамустин> окислени метаболити> N-деметилбендамустин. По-специално, полярните метаболити се елиминират в жлъчката.
Чернодробно увреждане
Не се наблюдава значителна разлика в Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, обема на разпределение и клирънс при пациенти с 30-70% рак на черния дроб и при пациенти с леко чернодробно увреждане (серумен билирубин 10 ml/min, включително пациенти на диализа). на пациенти с нормална чернодробна и бъбречна функция.
Лица на възраст до 84 години са включени във фармакокинетични проучвания. Възрастната възраст не влияе върху фармакокинетиката на бендамустин.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Нежеланите реакции, които не са наблюдавани при клинични проучвания, но са наблюдавани при животни при експозиции, подобни на тези от клинично значение за клиничната употреба, са както следва:
Хистологичните изследвания при кучета показват макроскопски видима лигавична хиперемия и стомашно-чревно кървене. Микроскопските изследвания показват значителни промени в лимфната тъкан, предполагащи имуносупресия и тубуларни промени в бъбреците и тестисите, както и атрофични, некротични промени в простатния епител.
Проучванията върху животни показват, че бендамустинът е ембриотоксичен и тератогенен.
Бендамустин индуцира хромозомни аберации и е мутагенен както in vivo, така и in vitro. При дългосрочни проучвания при женски мишки, бендамустинът е канцерогенен.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
6.2 Несъвместимости
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
6.3 Срок на годност
Неотворено: 3 години.
Прахът трябва да се разтвори веднага след отваряне на флакона.
Разтвореният концентрат трябва незабавно да се разреди с разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%).
Доказана е химическа и физическа стабилност при употреба след разтваряне и разреждане в продължение на 3,5 часа при 25 ° C/60% относителна влажност и 2 дни при 2 ° C до 8 ° C в полиетиленови торбички.
От микробиологична гледна точка разтворът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, времето и условията за съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да са по-дълги от 24 часа при 2 до 8 ° C, освен ако разтварянето/разреждането е станало при контролирани и одобрени асептични условия .
6.4 Специални условия на съхранение
Това лекарство не изисква специални условия за съхранение.
За условията на съхранение след разтваряне или разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
6.5 Данни за опаковката
20 ml или 50 ml кехлибарен стъклен флакон тип I със запушалка от хлоробутилова гума и запечатан със зелена или синя алуминиева капачка.
20 ml флакони съдържат 25 mg бендамустин хидрохлорид и се доставят в опаковки от 1, 5, 10 и 20 флакона.
Флаконите от 50 ml съдържат 100 mg бендамустин хидрохлорид и се доставят в опаковки от 1 или 5 флакона.
Не всички видове опаковки могат да се предлагат на пазара.
6.6 Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа
При работа с Bendamustine Kabi трябва да се избягва вдишване, контакт с кожата или контакт с лигавицата (носете ръкавици и защитно облекло). Замърсените части на тялото трябва да се измият обилно със сапун и вода, очите трябва да се изплакнат с физиологичен разтвор. Ако е възможно, се препоръчва да се работи върху специални работни места за безопасност (с ламинарен поток) с еднократен, непропусклив абсорбиращ филм. Бременните работнички не трябва да боравят с цитостатици.
Прахът за концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разтвори с вода за инжекции, да се разреди с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) и след това да се приложи чрез интравенозна инфузия. Трябва да се спазват асептичните условия.
Разтворете всеки флакон с Bendamustine Kabi, съдържащ 25 mg бендамустин хидрохлорид чрез разклащане в 10 ml вода за инжекции.
Разтворете всеки флакон с Bendamustine Kabi, съдържащ 100 mg бендамустин хидрохлорид чрез разклащане в 40 ml вода за инжекции.
Разтвореният концентрат съдържа 2,5 mg бендамустин хидрохлорид на ml и изглежда като бистър безцветен до леко жълт разтвор.
Веднага след получаване на бистър разтвор (обикновено след 5-10 минути), разредете пълната препоръчителна доза Bendamustine Kabi 9 mg/ml (0,9%) с разтвор на NaCl, за да се получи краен обем от приблизително 500 ml.
Бендамустин Каби трябва да се разрежда с 9 mg/ml (0,9%) разтвор на NaCl и без друг инжекционен разтвор.
Разтворът се дава чрез интравенозна инфузия в продължение на 30-60 минути.
Флаконите са само за еднократна употреба.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.