КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Baraclude 0,5 mg филмирани таблетки
Baraclude 1 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Baraclude 0,5 mg филмирани таблетки
Всяка таблетка съдържа 0,5 mg ентекавир (като монохидрат).
Baraclude 1 mg филмирани таблетки
Всяка таблетка съдържа 1 mg ентекавир (като монохидрат).
Помощни вещества с известен ефект
Всяка филмирана таблетка от 0,5 mg съдържа 120,5 mg лактоза. Всяка филмирана таблетка от 1 mg съдържа 241 mg лактоза.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Baraclude 0,5 mg филмирани таблетки
Бяла до почти бяла таблетка с триъгълна форма с надпис „BMS“ от едната страна и „1611“ от другата.
Baraclude 1 mg филмирани таблетки
Розова таблетка с триъгълна форма с вдлъбнато релефно означение „BMS“ от едната страна и „1612“ от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Baraclude е показан за лечение на хронична инфекция с вируса на хепатит В (HBV) (вж. Точка 5.1) при възрастни:
• с компенсирано чернодробно заболяване с данни за активна вирусна репликация, постоянно повишени серумни нива на аланин аминотрансфераза (ALT) и хистологични данни за активно възпаление и/или чернодробна фиброза.
• с декомпенсирано чернодробно заболяване (вж. Точка 4.4)
Както при компенсирано, така и при декомпенсирано чернодробно заболяване, това показание се основава на данни от клинични проучвания при пациенти, които не са лекували нуклеозиди с HBeAg-положителна и HBeAg-отрицателна HBV инфекция. За пациенти с резистентен към ламивудин хепатит В вижте точки 4.2, 4.4 и 5.1.
Обостряния след прекратяване на лечението: Има съобщения за остри обостряния на хепатит при пациенти, които са прекратили терапията с хепатит В, включително терапия с ентекавир (вж. Точка 4.4). В проучвания при пациенти, които не са били лекувани с нуклеозиди, повишенията на ALT (> 10-кратна ГГН и> 2-кратно изходно ниво (минимално изходно ниво или последно измерване в края на дозовия интервал)) се наблюдават при 6% от лекуваните с ентекавир пациенти и% от пациентите лекувани с ламивудин. При пациенти, лекувани с ентекавир без предшестваща нуклеозидна терапия, средното време до началото на повишенията на ALT е 23-24 седмици, а 86% (24/28) повишения на ALT се наблюдават при HBeAg-отрицателни пациенти. В проучвания при резистентни към ламивудин пациенти, при които е наблюдаван само ограничен брой пациенти, повишенията на ALT се наблюдават при 11% от пациентите, лекувани с ентекавир, по време на проследяването след лечението и не се наблюдават при пациенти, лекувани с ламивудин.
В клинични проучвания лечението с ентекавир е било прекратено, когато пациентите са постигнали предварително определен отговор. Ако лечението се прекрати независимо от отговора на лечението, честотата на рязко повишаване на ALT след лечението може да бъде по-висока.
д. Педиатрична популация
Безопасността на ентекавир при педиатрични пациенти на възраст от 2 до 10 пъти над горната граница и> 2 пъти над базалните стойности, а 1% от пациентите са имали повишения на ALT> 2 пъти базовите стойности с общ билирубин> 2 пъти над ULN и> 2 пъти базалните стойности на ULN. Нивата на албумина са 3 пъти по-високи от базалните стойности при 10% и тромбоцитите на 65 години).
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция чрез националната система за докладване, установена в приложение V.
4.9 Предозиране
Опитът с предозиране на ентекавир, докладван при пациенти, е ограничен. Здрави субекти, които са получавали до 20 mg/ден в продължение на 14 дни и единични дози до 40 mg, не са имали неочаквани нежелани реакции. Ако възникне предозиране, пациентът трябва да се наблюдава за признаци на токсичност и да се започне стандартно поддържащо лечение, ако е необходимо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системна употреба, нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза
ATC код: J05AF10
Механизъм на действие: ентекавир, нуклеозиден аналог на гуанозин с анти-HBV полимеразна активност, ефективно се фосфорилира до активната форма на трифосфат (TP), която има вътреклетъчен полуживот от 15 часа. Чрез състезание с естествения субстрат дезоксигуанозин TP, ентекавир-TP функционално инхибира 3 вирусни полимеразни активности: (1) грундиране на HBV полимераза, (2) обратна транскрипция на ДНК с отрицателна верига от прегеномна медиаторна РНК и (3) синтез на положителната HBV верижна ДНК. Ki (инхибиторна константа) на ентекавир-TP за HBV ДНК полимераза е 0,0012 μM. Ентекавир-TP е слаб инхибитор на клетъчните ДНК полимерази α, β и δ със стойности на Ki от 18 до 40 μM. В допълнение, високата експозиция на ентекавир няма значителни неблагоприятни ефекти върху синтеза на полимераза γ или митохондриална ДНК в HepG2 клетки (Ki> 160 μM).
Антивирусна дейност: ентекавир инхибира синтеза на HBV DNA (50% намаление, EC50) при концентрация от 0,004 μmol/l в човешки HepG2 клетки, трансфектирани с див тип HBV. Средният EC50 на ентекавир срещу резистентни към LVD HBV (rtL180M и rtM204V) е 0,026 μmol/l (диапазон 0,010 - 0,059 μmol/l). Рекомбинантните вируси, кодиращи замествания, причиняващи резистентност към адефовир или към rtN236T, или към rtA181V, останаха напълно чувствителни към ентекавир.
Анализът на инхибиторната активност на ентекавир спрямо панел от лабораторни и клинични HIV-1 изолати, като се използват клетъчни типове и условия на анализ, дава EC50 стойности в диапазона от 0,026 до> 10 µmol/L; по-ниска стойност на ЕС50 е регистрирана, когато в анализа са използвани намалени нива на вируса. В клетъчната култура, ентекавир, избран за заместване на M184I при микромоларни концентрации, потвърждава инхибиторното налягане при високи концентрации на ентекавир. Вариантите на HIV, съдържащи заместването M184V, показват загуба на чувствителност към ентекавир (вж. Точка 4.4).
При комбинирани тестове с HBV в клетъчна култура абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не антагонизират анти-HBV активността на ентекавир в широк диапазон от концентрации. При антивирусни тестове за HIV, ентекавир при микромоларни концентрации не антагонизира анти-HIV активността в клетъчната култура на тези шест NRTI или емтрицитабин.
Устойчивост в клетъчната култура: В сравнение с дивия тип HBV, LVD-резистентните вируси, съдържащи rtM204V и rtL180M замествания с обратна транскриптаза, показват 8-кратно намалена чувствителност към ентекавир. Включването на допълнителни ETVr аминокиселини, причиняващи промени в rtT184, rtS202 или rtM250, намалява чувствителността към ентекавир в клетъчната култура. Заместванията, открити в клинични изолати (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I и/или rtM250I, L или V), водят до 16- до 741-кратно намаляване на чувствителността към ентекавир в сравнение с дивия тип вирус. Резистентни към ламивудин щамове, съдържащи rtL180M плюс rtM204V в комбинация с аминокиселинното заместване rtA181C, водят до 16- до 122-кратно намаляване на чувствителността на фенотипите към ентекавир. Заместванията на ETVr при остатъци rtT184, rtS202 и rtM250 имат само умерен ефект върху чувствителността на ентекавир и не са наблюдавани при липса на замествания на LVDr в повече от 1000 проби от пациентска последователност. Резистентността се медиира от намалено свързване на инхибитора с променена HBV обратна транскриптаза, а резистентният HBV проявява намален капацитет за репликация в клетъчната култура.
Клиничен опит: Доказването на полза се основава на хистологични, вирусологични, биохимични и серологични отговори след 48 седмично лечение в активно контролирани клинични изпитвания при 1633 възрастни с хронична инфекция с хепатит В, доказателства за репликация на вируса и компенсирано чернодробно заболяване. Безопасността и ефикасността на ентекавир също са оценени в активно контролирано клинично проучване при 191 инфектирани с HBV пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване и в клинично проучване при 68 пациенти, коинфектирани както с HBV, така и с HIV.
В проучвания при пациенти с компенсирано чернодробно заболяване, хистологичното подобрение се определя като ≥ 2-точково намаление спрямо изходното ниво в оценката на Knodell за некротично възпаление, без да се влошава оценката на Knodell за фиброза. Отговорите при пациенти, които са имали оценка на базалната фиброза 4 (цироза) в оценката на Knodell, са сравними с общите отговори във всички мерки за резултат на ефикасност (всички пациенти са имали компенсирано чернодробно заболяване). Високият индекс на възпаление на некроза на Knodell на изходно ниво (> 10) е свързан с по-голямо хистологично подобрение при пациенти без предварително нуклеозидно лечение. Базалните нива на ALT ≥ 2 пъти ULN и базалните HBV DNA hodnoty 9,0 log10 копия/ml са свързани с по-висок вирусологичен отговор (седмица 48, HBV DNA 6 до 12 години и> 12 до 80