природата

Кои човешки гени са горещи точки за положителен подбор? Анализите на най-добрите кандидати ще разкрият не гените, които са обект на такава селекция, а гените, които е вероятно да бъдат подложени на пристрастна ДНК поправка.

За да разберем какво ни прави уникални, можем да търсим гени, и то само наши, в които е настъпила положителна селекция на Дарвин. Гени, които се считат за горещи точки за положителен подбор, по принцип могат да бъдат открити чрез сканиране на геноми, които определят по-специално бързата промяна в развитието на ДНК последователностите 1, 2, 3. Работата на Berglund et al. 4 и Galtier et al. 5, подкопава осъзнатата връзка между бързото развитие и повсеместния положителен подбор. Вместо това горещите точки изглежда са ускорили развитието чрез изкривен процес на възстановяване на ДНК, не защото промените бяха добри за нас. Много промени вероятно ще бъдат вредни.

За да се получат специфични за човека промени, двете групи сравняват човешки гени с тези на шимпанзетата и други примати. Всяка наблюдавана разлика беше мутация, която първоначално беше рядка, но стана често срещана, може би - но не непременно - поради положителна селекция. Стандартните тестове за положителен подбор предполагат, че мутациите стават често срещани или чрез предоставяне на предимство на организма (положителен подбор), или случайно (дрейф). И двете групи използваха едни и същи методи за намиране на горещи точки за положителен подбор, използвани в предишни проучвания 1, 2, 3. Всички тези подходи идентифицират ДНК последователност, за която скоростта на развитие е по-висока от очакваната, но се различават в определянето на очакваната.

Първият метод идентифицира последователност, която се развива много бързо при хората в сравнение с други примати (Фигура 1). Berglund et al. 4 използва два други метода, като и двата сравняват скоростта на развитие на протеина със скоростта на развитие на сайтове в протеиновия ген, където мутациите не го засягат (синонимни сайтове). Първият от тези методи задава въпроса дали съотношението на тези две скорости (Ka/K s) при хората е необичайно високо. Вторият въпрос задава въпроса дали след проверка за различия, наблюдавани между хората, междувидовата стойност на това съотношение е необичайно висока.

Този пример се основава на проучване на Galtier et al. 5, който идентифицира ускорена промяна на специфичната за човека ДНК последователност чрез сравняване на относителния брой промени, наблюдавани в даден генен сегмент (или ген) с референтен набор от хора и други примати. а, Референтен набор, съставен от 1000 гена. Като се има предвид, че има 0,003 промени в специфичната за човека линия в сравнение със сумата от всички дължини на клоните в дървото (0, 185), стигнахме до заключението, че след разделянето между хората и шимпанзетата в човешката линия, само 1, 6% от всички промени в последователността., б, Дърво, което е резултат от данни за последователността за част от гена, кодиращ протеина SMG6. Тук са настъпили 15% от всички промени в последователността в човешката линия, което означава, че специфичният за човека процент е по-висок. От 29 промени 25 са AT → GC, което е причината за изкривена генна конверсия. Цифрите показват средния брой промени в аминокиселините на мястото. (Изображението е променено от връзка 5.)

Изображение в пълен размер

Berglund et al. заявява, че тези три метода обикновено идентифицират различни кандидати за положителен подбор. Има обаче една закономерност. Всяка позиция в гена се заема от един от четирите нуклеотида, A, T, C или G, чиито комбинации кодират аминокиселини - градивни елементи на протеини. Интересното е, че най-добрите кандидати за положителен подбор показват голям излишък от нуклеотидни промени, които първоначално са били или A, или T, но са станали G или C. Galtier et al. 5 намират същия ефект и също така показват, че той се отнася за горещи точки при примати, които не са хора.

Защо да бъде? По този начин положителният подбор, основан на подбор на аминокиселини, не трябва да благоприятства промяната на AT в GC. В допълнение, пристрастията, макар и силно локализирана в гените, не е уникална за кодиращите протеина части на гена, но се наблюдава и в интервенционните некодиращи части 4, 5. И двете групи стигнаха до заключението, че гените за горещи точки не са избрани положително на ниво протеин.

Ако приемем, че трансформацията на AT в GC води до определена сила, може да се приеме, че бързата еволюционна промяна дава фалшив сигнал за положителен подбор. И двете групи също показват, че силата, насърчаваща промените в AT към GC, може да доведе до последователности, които не само имат ускорени темпове на промяна, но също така имат съотношение Ka към Ks, което надвишава едно, което е често срещан тест за киселинен анализ. Ако случаят беше такъв, ще се наложи ускорено развитие, за да се съсредоточи по-специално върху местата в гена, които, ако бъдат променени, променят протеина. Това е особено вероятно, ако генните синоними са синоними (не-аминокиселинно специфични) с богати на GC сайтове, но сайтовете, които уточняват аминокиселината, не са: силата на влиянието на GC би довела до излишък на заместващи протеини промени в сравнение с относително непокътнати синонимни сайтове, които винаги са богати на GC 4 .

Каква може да бъде силата на влияние? Нуклеотидните промени в синонимни сайтове модулират експресията на ген 6. Тогава защо промените биха били силно локализирани в гените и защо пристрастието също е в некодиращата последователност? По-простото обяснение като положителен избор на протеини или скорост на експресия и тези, които предсказват нови резултати води до изкривен процес на възстановяване на ДНК.

По време на производството на зародишни клетки, клетка с две копия на всяка от нашите 23 хромозоми се разделя, за да образува клетки само с един набор. По време на този процес хромозомите могат да обменят ДНК (рекомбинация); това включва разбиване на една хромозома, която разкрива единична верига от нормална двуверижна ДНК. След това една нишка намира допълнителна верига в своята партньорска хромозома. Двете вериги се сдвояват, за да образуват ново двуверижно парче ДНК. Редът на двете вериги обаче може да не се допълва напълно и да нарушава правилата за сдвояване на ДНК (G трябва да се сдвоява с C и A с T). След това несъответствайте на несъответстващите ремонтни ензими, за да коригирате нарушението. Представете си несъответствието на C с буквата A. Има две възможни корекции: заменете C с T или заменете A с G. Важното е, че системата е предубедена 8 и по-често замества A с G. По-общо предпочита Gs и Cs пред Като или Ц. Коригиращият наклон може да бъде развито свойство за справяне с високата степен на мутация от C до T.

Необективната генна конверсия 9 (BGC), както се нарича този процес, обяснява общата тенденция към по-високи нива на развитие в хромозомни домейни, които обикновено се подлагат на рекомбинация 10, и правилно прогнозира високи нива на рекомбинация в супер бързи горещи точки 4, 5. Много такива места лежат в краищата на хромозомите, където рекомбинацията е често срещана. Освен това, тъй като генното преобразуване също се случва между физически съседни дублиращи се гени, BGC обяснява защо хромозомно съседните дубликати имат подобна последователност, богата на GC 11. Сугестивната констатация е, че двете най-горещи точки са двойка съседни дублиращи се гени (гени, кодиращи обонятелни рецептори OL3A3 и OL3A2).

Важното е, че BGC може да предизвика мутации, които са вредни 5. Това може да обясни защо може да има горещи точки в гените, които не се променят при видове, различни от нас, при силна селекция и следователно не са очевидни кандидати за положителна селекция. Тъй като BGC може да доведе до разпространение на вредни мутации през популацията, част от високия темп на развитие в горещите точки може да се дължи на последващото разпространение на компенсаторни мутации. .

Остава една механична особеност. Забелязано е, че корелацията между скоростта на развитие и скоростта на рекомбинация се прилага само за скоростта на рекомбинация, наблюдавана при мъжете (вж. Например референции 10 и 12). Това е доказателство срещу ролята на случайните ефекти от рекомбинацията (смесването на които мутации седят една до друга), които са в основата на потенциално алтернативно обяснение. Защо ефектът е специфичен за мъжете не е известно.

Резултатите от Berglund et al. 4 и Galtier et al. 5 се съгласява, че BGC е движещата сила на развитието на последователността, което потенциално обяснява появата на големи диапазони от приблизително хомогенно съдържание на нуклеотиди (изохори) в нашия геном 13. Резултатите наричат ​​по-тревожно полезността на стандартен набор от инструменти за идентифициране на горещи точки за промяна, които са полезни за организмите. Убедителната демонстрация на положителен подбор сега изисква както доказателства, че промените не се дължат на BGC, така и изследване на въздействието на промените в аминокиселините.

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако откриете нещо обидно или несъвместимо с нашите условия или насоки, означете го като неподходящо.