Немеланомният кожен рак (NMSC) е най-често срещаната злокачествена болест, засягаща кавказкото население. Честотата му има тенденция да нараства в световен мащаб. Основните представители на NMSC са кератоцитни карциноми, а именно базално-клетъчни и плоскоклетъчни карциноми, които представляват 99% от всички случаи на немеланомен рак на кожата. Има няколко рискови фактора за рак на кожата, като най-значимо е действието на UV лъчение, което директно уврежда генетичната информация на кератиноцитите и индиректно потиска механизмите на имунната система, което влошава имунологичното наблюдение на кожните клетки. Смъртността от NMSC е ниска, но бързата диагноза и добре подбраната терапия играят важна роля в управлението на NMSC, благодарение на което е възможно да се предотвратят тежки увреждания и последващи усложнения.
Немеланомният рак на кожата е най-често срещаният вид рак, засягащ кавказкото население и честотата му нараства в световен мащаб (1). Терминът немеланомен рак на кожата включва всички злокачествени новообразувания на кожата с изключение на злокачествен меланом. 99% от всички тумори са кератоцитни карциноми, от които 80% са базално-клетъчен карцином (BCC) и 20% плоскоклетъчен карцином (SCC). Други неоплазии съставляват само останалите 1% (2, 3).
Честотата на НМСК е 18 до 20 пъти по-висока от честотата на злокачествения меланом и въпреки че се увеличава в много страни, ние знаем много малко за честотата на НМСК в сравнение с други злокачествени заболявания (1, 2). Тъй като BCC и SCC са сравнително често срещани и имат ниски нива на смъртност, NMSCs обикновено не се включват в отделните регистри за рак, което силно ограничава оценката на тяхната честота. Най-честата честота на NMSC се намира в Австралия, където тя представлява над 1000 случая на 100 000 население годишно. За сравнение, в Европа се улавят 98 случая на 100 000 население годишно. Между 2006 и 2012 г. броят на хората, засегнати от немеланомен рак на кожата в САЩ, се е увеличил от 2,4 милиона на 3,3 милиона (4). През 2010 г. в Словакия имаше 2 685 случая на НМСК при мъжете и 2 909 случая на НМСК при жените (5). Като цяло броят на случаите на рак на кожата се увеличава поради увеличеното излагане на слънчева светлина, по-продължителната продължителност на живота и продължаващото изчерпване на озона. Най-често се среща при възрастни хора със светла кожа, особено при тези, които са били изложени на слънчева светлина за дълго време (6).
Актинична кератоза (AK) обикновено се счита за недостатъчна лезия, която се развива в места, хронично изложени на слънчева светлина. Характеризира се с анормална пролиферация и диференциация на кератиноцити с малък риск от прогресия към инвазивен SCC (7).
Най-важният етиологичен агент е кумулативната доза слънчева светлина през живота. По-често се среща при кавказкото население и в същото време по-често при мъжете. След конглобата на акне и дерматита, това е третата най-честа причина за посещение на дерматологични клиники. Най-високото разпространение на АК е документирано в Австралия, където АК се диагностицира при повече от 40% от хората на възраст над 40 години. Това разпространение е свързано с изчерпването на озоновия слой в района. За сравнение, в страни като Обединеното кралство и Ирландия разпространението на лица над 60 години е в диапазона 19-25%. Подобно разпространение е документирано в САЩ и Европа при 11-26% (8).
Лезиите се появяват в средна до напреднала възраст, като започват като малки петна, които често се разпознават по-добре чрез допир, отколкото с поглед. Те се увеличават с времето, обикновено стават червени и люспести. Цветът може да варира от розов и червен до кафяв. Повечето от тях са с размер 3 - 10 мм, но могат да достигнат няколко сантиметра. Най-често засегнатите места са тези, които са най-изложени на слънчева светлина, така че това се случва в до 75% от случаите в областта на главата и шията (9). Проявите на актинична кератоза обикновено са асимптоматични, понякога субективно описващи болка или сърбеж.
Разпознаваме няколко хистологични варианта, включително хипертрофични, атрофични, лихеноидни, акантолитични и пигментирани варианти. Кардиналната хистологична характеристика е епителната атипия или кератиноцитната дисплазия, които могат да бъдат ограничени до основния слой или да засягат цялата дебелина на епидермиса (7). Често се придружава от паракератоза, изтъняване и липса на гранулозен слой. В кората откриваме слънчева еластоза и възпалителна реакция. Преходът на АК към SCC се характеризира с проникване на атипични клетки от епидермиса в кората и образуване на отделни гнезда на кератиноцити (10). Съобщава се, че злокачествената трансформация на AK в SCC е 10%. Процентът се увеличава значително при лица с отслабена имунна система, при които е описано разпространение до 40%. Рискът от превръщане в SCC също се увеличава с броя на АК. Ако даден индивид има повече от 5 и по-малко от 20 прояви на АК върху кожата, рискът от развитие на SCC е до 20 пъти по-висок (11).
Генът p53 играе централна роля в патогенезата на развитието на SCC. Хромозомната мутация в гена е потвърдена в 90% от случаите на SCC и в 16,6% от до 100% от случаите на АК. Недостатъчната функция на р53 води до инхибиране на апоптозата и по този начин увеличава жизнеспособността на променените клетки. Известно е, че р53 може да се определи чрез имунохистохимия. Инхибиторите на клетъчния цикъл, като протеин р16, играят важна роля в процеса на епителна трансформация. Най-надеждният маркер на пролифериращите клетки е високохидроновият нехистонов протеин Ki67. Индексът на пролиферация Ki67 има прогностична стойност при някои видове рак, както и при NMSC. Показана е неговата корелация с прогресията на тумора, метастатичния потенциал и намалената обща преживяемост. Увеличена експресия на Ki67 е открита в увредена от ултравиолетови лъчи кожа.
Той е вторият най-често срещан представител на немеланомния кожен рак в света. Точната честота на SCC е неизвестна. Липсата на национални онкологични регистри не дава възможност да се определи точната честота на SCC в отделните страни и да се сравнят помежду им. Честотата на SCC зависи от географската променливост, като всяка година в САЩ се диагностицират 700 000 нови случая. В рамките на Европа Швейцария държи водеща позиция по най-висока честота и темп на нарастване на случаите на SCC, докато най-ниската честота и най-бавното увеличение се отчитат в скандинавските страни (Норвегия, Финландия, Дания) (1, 2). Честотата на SCC нараства драстично с възрастта. Преди 45-годишна възраст това се случва много рядко и най-често се случва около 70-годишна възраст. Мъжете са засегнати два пъти по-често от жените. Появата също е обвързана с етническата принадлежност. Най-често засегнатото е кавказкото население. При хора с тъмна кожа SCC се развива изключително, но има тенденция да се появява в неекспонирани зони на слънце (12, 14, 15).
Кумулативното излагане на слънчева светлина, което също е свързано с най-често засегнатите места - главата и шията, е от голямо значение в патогенезата на спиналиома. Долните крайници са значително по-засегнати при жените, отколкото при мъжете (15). Приблизително 70% от всички SCCs се случват на главата и шията. Най-често засягат долната устна, челото, ушната и периурикуларната зони. В допълнение към цялостния външен вид трябва да се отбележи размерът и местоположението на лезията, тъй като и двете имат прогностично и терапевтично значение. Например, лезии, по-големи от 2 см, и тези, разположени на писалката или в ушната област, имат по-висок риск от метастатично разпространение. Туморът може да има повишена хиперкератоза, язва или кора. Може да се прояви като по-твърд розов до червен кожен възел с възможност за нарастване на височина и ширина (16).
Можем да назовем три форми на SCC, които могат да се припокриват. Те включват дифузни инфилтриращи, язвени и екзофитни форми. Според локализацията различаваме три специални форми на спиналиом, разположен на писалката, който най-често възниква от левкоплакия или хейлит, след това спиналиома вулва, често произтичаща от лихен склерозус и атрофик и спиналиома на пениса, възникващи от еритроплазия Queyrat (17). В рамките на SCC е възможно да се споменат преинвазивните форми, а именно болестта на Боуен и еритроплазията на Queyrat.
Еритроплазия Queyrat - SCC се намира in situ на пениса, на препомпата, рядко на вулвата или в аналната област. Има изображение на рязко очертан червен налеп с тенденция към ерозия и ексудация. Субективните затруднения като болка, кървене и сърбеж са често срещани. Прогнозата е по-лоша поради по-честите метастази.
Атипична и относително рядка форма на спиналиома е carcinoma verrucosum, което се характеризира с много бавен инвазивен растеж, висока диференциация и ниска способност за метастазиране. Най-често се появява в напреднала възраст в областта на белези, хронични рани и хронична венозна недостатъчност. Характерна е веррукозната повърхност на карцинома, в някои случаи е потвърдена връзката с HPV 6 и 11.
Диференциална диагностика
В групата на NMSC включваме и много по-редки, сравнително безобидни на вид лезии. Пример за това е дерматофибросарком протуберани (DFSP), локално агресивен сарком, който най-често засяга млади възрастни до възрастни на средна възраст. Първоначално се представя като бавно растяща, асимптоматична, втвърдена плака с цвят на кожата. Меркел клетъчен карцином (MCC) е рядък кожен невроендокринен карцином с агресивно клинично поведение. Най-често засяга областта на главата и шията. Обикновено има изображение на розово-червен твърд куполообразен единичен възел с бърз растеж. Други редки NMSC включват кожни Т-клетъчни и В-клетъчни лимфоми, сарком на Капоши и ангиосарком (18).
Диагностика
Клиничен преглед е първата стъпка в оценката на предполагаема лезия. Трудно е обаче да се определи диагностичната му точност, която зависи от нивото на образование и практиката на лекаря. Условието е преглед на пациента при подходящо осветление. Отчетената чувствителност на клиничния преглед е 56-90%, а специфичността 75-90%. При съмнение за инвазивен SCC, пациентът трябва да бъде изследван за преаурикуларни, субмандибуларни и цервикални лимфни възли, които могат да бъдат увеличени, ако главата и шията са засегнати от първичен SCC. Регионалните метастази се срещат в 2-6% от случаите. Рискът от метастази често корелира с размера на тумора и диференциацията. По принцип SCC на челото, темпоралната област, клепачите, бузите и ушите са метастатично засегнати от паротидни лимфни възли, като SCC на устните и периоралната област се проявява чрез субментална и субмаксиларна лимфаденопатия (13). Лимфните възли се изследват осезаемо, сонографско изображение на възела, CT, лимфосцинтиграфия или пункционна биопсия също могат да се използват за откриване на лимфаденопатия. Методи за изображения като рентгенови лъчи, соно, CT и MR с фокус върху отделни органи се използват за подозрение за отдалечено разпространение.
Друга често използвана неинвазивна диагностична опция е дерматоскопия, което може да увеличи предполагаемата лезия 10- до 100 пъти. Използва се главно за диагностика на злокачествен меланом, но в момента спектърът се разширява и до диагностика на НМСК и особено до диагностика на базално-клетъчен карцином. Стойността на дерматоскопския преглед също зависи от опита на проверяващия. Все още обаче няма консенсус относно ясните диагностични критерии. Чувствителността и специфичността на дерматоскопията при задачата да се разграничат NMSC от здрава кожа варират от 79-94% и 85-97%.
Въпреки че клиничната картина може силно да предскаже диагнозата SCC, тя трябва да се извърши, за да се потвърди диагнозата хистопатологично изследване, което е златният стандарт за NMSC диагностика. Хистологичният доклад трябва да включва информация за туморния тип, клетъчната морфология, степента на диференциация, дебелината на тумора, степента на дермална инвазия и наличието или отсъствието на периневрална, съдова или лимфна инвазия. Индивидуалните данни са важни за определяне на стадирането на тумора и прогнозата (19).
Друга техника е високочестотна ултрасонография, който използва честоти от 20 MHz и по-високи, което позволява по-добра разделителна способност и откриване на промени в кожата. Използва се за определяне на дебелината на лезията, която може да бъде изкривена от наличието на възпаление или фиброза. Доплер може да се използва за откриване на туморна васкуларизация (20).
Рефлексна конфокална микроскопия (RCM) е нова неинвазивна in vivo техника за изследване на кожата, която използва нискоенергиен лазер, който преминава между клетъчни структури с различни показатели на пречупване. Отразените лъчи се съставят в двуизмерно изображение в сивата скала с помощта на компютърен софтуер. Лъчите могат да проникнат на максимална дълбочина от 200 - 300 микрометра, т.е. в папиларната дерма. RCM ни позволява да получаваме изображения в различни слоеве на кожата и има отлична разделителна способност, което ни позволява да оценим клетъчните детайли. Използването му е ограничено от високата цена (21).
През последното десетилетие се развиха редица допълнителни диагностични техники. Те включват, но не се ограничават до, оптична кохерентна томография (OCT). OCT е неинвазивен диагностичен метод, който предлага в реално време поглед върху повърхностните слоеве на кожата in vivo. Инфрачервеният широколентов източник на светлина позволява изследване на архитектурата на кожата и се променя до дълбочина от 1 до 2 mm с разделителна способност между 15 и 3 μm. OCT позволява оценка на кожни лезии, особено немеланомен рак на кожата и възпалителни заболявания, и количествено определяне на кожните промени. Налагането на откриване на базалната мембрана и по този начин също диагностиката на туморната инвазия остава ограничение (22).
Усилието е да се определи молекулярен маркер, което би имало висока прогнозна стойност при диагностицирането на NMSC. Все още обаче не е намерен подходящ предиктор с висока диагностична стойност.
Заключение
NMSC е едно от най-често срещаните злокачествени заболявания в света. Честотата му непрекъснато нараства и представлява сериозен медицински проблем. Понастоящем са на разположение няколко диагностични метода, които могат относително точно да идентифицират предполагаема лезия. NMSC терапията включва множество инвазивни или по-малко инвазивни терапевтични възможности и изборът на подходяща терапевтична техника зависи от няколко фактора (размер, дебелина, местоположение или брой тумори). Превенцията, която може да бъде постигната чрез намаляване на излагането на слънчева светлина, особено по обяд, има ключова роля. Необходимо е да се предпазите от изгаряне на кожата с подходящо облекло, като използвате сенници, слънцезащитни продукти с достатъчна UV защита, носете слънчеви очила и избягвайте солариуми.