Италианката от малък град се превърна в световноизвестна филмова звезда, но тя не копнее за професията на актрисата от детството си, както е при много от нейните колеги. Първоначално Моника искаше да стане адвокат, но за да учи, трябваше да си намери работа. Тя винаги е била много красива жена, така че не е чудно, че е започнала да си изкарва прехраната като модел.
Само след две години тя завършва правото си и се мести в Милано, където подписва доходоносен договор с Elite. Дори в края на осемдесетте години тя се превръща в световноизвестен модел, чието лице може да се види в престижни модни списания, а също и реклами. Дебютира през 1990 г. във филма Vita coi figli. Тя се появи на американски кино екрани малко след това, през 1992 г. участва в успешния филм "Дракула". Италианската филмова продукция и цялата индустрия обаче не я удовлетвориха, затова тя се фокусира повече върху чужди страни, особено Франция. Той спечели вниманието на европейските критици с ролята си във филма L'Appartement (Апартамент 1996).
Решаващата година, в която Моника окончателно отвори вратата за Холивуд, беше 2000-та, тъй като тя се появи в много успешния филм на Стивън Хопкинс „Подозрение“ и изигра главно главната роля в драмата от Втората световна война „Малена“. Съдбата на красива жена, която предизвиква постоянно възмущение в малък сицилиански град и плаща скъпо за усилията си за оцеляване, не само й спечели възхищението и похвалите на критиците, но преди всичко тя се превърна в истинска международна звезда и секс символ също да се отбележи. Впоследствие Моника започва да се появява в блокбъстъри, като Asterix и Obelix (2002), или, обратно, екшън научно-фантастичната култова Matrix (2003).
Моника Белучи обаче никога не е подавала оставка в Европа и все още прави филми както на стария континент, така и в САЩ. Той може да си го позволи, тъй като владее отлично италиански, френски и английски. Най-скорошните й успехи включват ролята й в очаквания най-нов филм за Бонд (2015), където тя ще се превърне в най-старата Бонд момиче в историята. Моника обаче принадлежи към актрисите, които узряват само с възрастта, така че тя не губи красотата си и актьорските й умения са по-скоро концерт във всеки филм.