Обобщение

тиреоидектомия

Начална точка: Препоръките за определяне на времето за профилактична тиреоидектомия при пациенти с фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза (FMTC) се основават на класификацията на RET прото - онкогенните мутации в четири рискови групи според връзката генотип - фенотип. Фамилният медуларен карцином на щитовидната жлеза представлява уникален модел за ранна профилактика и лечение в онкологията и стратификация на тежестта на диагнозата при носители на различни мутации. Целта на проучването е да определи хода на заболяването при пациенти с FMTC, които са били оперирани по-късно от препоръчаното от настоящите насоки.

Пациенти и методи: ретроспективен анализ на състоянието и хода на заболяването след тиреоидектомия при 34 носители на RET мутации от 8 семейства с фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза (FMTC).

Резултатите: Медуларният карцином на щитовидната жлеза е потвърден при всичките 23 пациенти с високорискова мутация при кодон 634, опериран след препоръчания срок. Тридесет процента от тях все още са имали упорито заболяване. При пациенти с нискорискови мутации, оперирани в зряла възраст, ремисия на заболяването е постигната в осем от деветте случая.

Заключения: Нашите резултати потвърждават необходимостта от спазване на указанията за времето на профилактична тиреоидектомия до 5-годишна възраст при носители на високорискови мутации при кодон 634, докато при по-малко рискови мутации операцията може да бъде отложена, докато патологичният резултат от тестовете за стимулиране бъде намерен.

Ключови думи: фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза - RET протоонкогенни мутации - степен на риск - профилактична тиреоидектомия.

Лек Обз, 59, 2010, бр. 11, стр. 432 - 435.

Време на профилактична тиреоидектомия при пациенти с фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза

Обобщение

Заден план: Препоръките относно времето за профилактична тиреоидектомия при пациенти с фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза (FMTC) се основават на класификация на RET мутациите в четири рискови нива според корелациите генотип - фенотип. FMTC предоставя уникален модел за ранна профилактика и лечение на рак и за стратифицираните роли на мутационната диагностика на носители. Проучихме клиничния ход на пациенти с FMTC, които не спазиха препоръчаното време за тиреоидектомия и бяха оперирани по-късно.

Пациенти и методи: Ретроспективен анализ на клиничния ход след тиреоидектомия при 34 носители на RET мутация от 8 семейства FMTC.

Резултати: При всичките 23 пациенти с високорискова мутация (кодон 634), оперирани след препоръчания срок MTC е потвърден. Тридесет процента от тях са страдали от персистираща болест и по-нататък. Осем от девет пациенти с нискорискови мутации, оперирани в зряла възраст, достигнаха ремисия на заболяването.

Заключение: Нашите данни потвърждават необходимостта да се изпълнят насоките за времето на профилактична тиреоидектомия на 5-годишна възраст за високорискови мутации (кодон 634), докато при нискорискови мутации носителите операция може да бъде отложена, докато не се наблюдава анормален резултат от теста за стимулиране.

Ключови думи: Фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза, RET протоонкогенни мутации, ниво на риск, профилактична тиреоидектомия.

Лек Обз, 59, 2010, 11, с. 432 - 435.

Медуларният карцином (MTC) е сравнително рядък вид рак на щитовидната жлеза. Той представлява по-малко от 10% от това злокачествено заболяване. В сравнение с диференцирания карцином, той има по-голям метастатичен потенциал и по-лоша прогноза. Единственият начин на лечение, който може да постигне ремисия на заболяването, е достатъчно радикална операция в ранен стадий. В случай на отдалечени метастази болестта е застрахователна и всички терапевтични процедури имат само палиативен характер (6, 8 - 11).

Следователно, генетичен скрининг се извършва в семейства с синдром на множествена ендокринна неоплазия тип 2 (MEN 2), чиято задължителна клинична проява е фамилен медуларен карцином (FMTC), а асимптоматичните носители на мутиралия RET ген се изпращат за профилактика на тиреоидектомия преди злокачествено заболяване болест. 8, 10).

Напредъкът в молекулярната биология позволи да се идентифицират връзките между специфични мутации в гена RET (генотип) и възрастта на произход, както и агресивността на FMTC (фенотип). Мутациите в кодон 918, причиняващи MEN 2B, представляват висок риск от агресивен FMTC, който се появява в ранна детска възраст и бързо метастазира (4, 6, 7). От друга страна, мутациите, засягащи напр. кодон 791 представлява нисък риск от агресивно злокачествено заболяване. В този случай фамилният медуларен карцином се проявява относително късно, прогресира бавно и има добра прогноза (2, 3, 5). Познаването на взаимоотношенията генотип-фенотип се превърна в основата на стратегиите за профилактично планиране на тиреоидектомия (4, 6, 7).

Мутациите, засягащи различни кодони на гена RET, бяха разделени на 4 рискови групи според тежестта и агресивността на рака, който те причиняват (Таблица 1). Превантивната тотална тиреоидектомия при носители на най-рисковите мутации (кодони 918 и 883), причиняващи MEN 2B, трябва да се извърши през първата година на детето, с високорискова мутация при кодон 634, причиняваща синдром на MEN 2A в рамките на 5 години (6, 7 ). За други по-малко рискови мутации операцията може да бъде отложена до 5-10 години (7) или до по-късна възраст с внимателно наблюдение на детето (4, 6). Най - новите и най - подробни насоки за управление на MTC са разработени от Американското дружество по щитовидната жлеза (ATA) през 2009 (6).

По различни обективни и субективни причини повечето пациенти с FMTC се диагностицират много по-късно, често десетилетия след периода, в който трябва да бъдат оперирани. Най-честата причина за това състояние е, че първият диагностициран пациент от семейството на FMTC не се диагностицира до средна възраст, с техните възрастни деца, ако те носят патологичния ген, действащ късно спрямо препоръчаните дати. Само при внуци може да се посочи наистина превантивна тиреоидектомия.

Целта на нашата работа беше да определим хода и състоянието на заболяването при пациенти, оперирани по по-късни причини от препоръчаните от насоките.

Пациенти от 8 семейства с FMTC и MEN 2A се лекуват в клиники за ендокринология на OUSA. Тридесет и четири носители на мутиралия RET ген са подложени на операция. Ретроспективно анализирахме здравословното им състояние и развитието на заболяването след тиреоидектомия.

От 25 пациенти с високорискова мутация при кодон 634, само 2 деца (трето поколение) са извършили превантивна тиреоидектомия в рамките на срока. Останалите са оперирани на възраст 13-48 години. Във всички тези случаи MTC е хистологично потвърден, 90% от пациентите вече са открили предоперативно (повече) нодуларна гуша, показваща наличието на рак. При 10 пациенти, оперирани до 19-годишна възраст, ремисия на заболяването е постигната при 80%, при същия брой от 20 до 39-годишните при 70%. В групата от 5 пациенти, оперирани на възраст над 40 години, трима (60%) са постигнали ремисия. Въпреки многократните операции и лъчетерапията, един пациент си тръгна след 6 години, а друг трябваше да претърпи две повторни операции за рецидиви на FMTC. Резултатите показват, че поради забавянето на тиреоидектомията при пациенти с мутация в кодон 634, злокачественото заболяване продължава и прогресира при значителна част от тях - 30%.

Четирима пациенти с кодон 618 мутации, оперирани на възраст между 28 и 42 години, са имали предоперативен медуларен карцином на щитовидната жлеза. Три са постигнали следоперативна ремисия. Трима членове на семейството с мутация на кодон 620 са имали предоперативна (27-51 години) MTC. Всички постигнаха следоперативна ремисия. Пациент с мутация на кодон 791, опериран на 61-годишна възраст, е в ремисия. При сина му, изпратен на четиридесетгодишна възраст за тиреоидектомия за повишаване на стимулираната КТ, операцията наистина е била превантивна процедура.

Множествената ендокринна неоплазия 2 представлява уникален модел на профилактика или ранно лечение в онкологията, както и модел на стратифициран подход към носители на различни мутации на гена RET, причиняващи различни фенотипове.

Напредъкът в молекулярната биология и генетиката донесе огромен напредък в управлението на пациенти с FMTC, респ. МЪЖЕ 2. Всеки пациент с диагноза MTC е генетично тестван. Ако се открият доказателства за мутация в свързания с MEN 2 RET ген, се изследват неговите роднини от първа степен. Носителите на патологичния ген се изпращат за тиреоидектомия. Правилно определено време и изпълнено в съответствие с общоприетите насоки, това е профилактична процедура. Роднините без RET генна мутация нямат риск от MEN 2, не изискват допълнително изследване или диспансаризация.

Без генетични тестове не е възможно в близкото минало да се определи кои пациенти с FMTC също ще получат феохромоцитом или първичен хиперпаратиреоидизъм (MEN 2A). Не остана нищо друго, освен да се извърши циклично изследване на отпадъците от катехоламин в урината и плазмения метанефрин във всички тях. Днес тези тестове са ограничени до носители на онези мутации, които причиняват MEN 2B и MEN 2A (кодони 918 и 634, по-рядко кодони 609, 611, 618 и 620).

Генетичният скрининг значително опрости ситуацията. Това даде възможност да се разграничат индивиди без генетичен риск от FMTC, които не се нуждаят от допълнително наблюдение, от носители на мутирали гени. Познаването на връзките между генотипа и фенотипа позволи диференциран подход към тези пациенти. При деца с високорискови мутации е необходимо да се извърши наистина превантивна тиреоидектомия рано, до първата (MEN 2B) и петата година (MEN 2A). От друга страна, при нискорискови мутации операцията може да бъде отложена до възрастта, когато тиреоидектомията представлява по-малък риск за детето. В тези случаи могат да се използват стимулационни тестове при планиране на тиреоидектомия и детето или младият възрастен могат да бъдат изпратени за операция само ако тестът е положителен (4, 6, 7). Изследвано е значението на други екзонови и интронни мутации и генни полиморфизми за развитието на MTC/FMTC и тяхното влияние върху биологичната природа на тези видове рак (1).

Резултатите от нашата извадка потвърждават, че драстичният подход към носителите на високорискови мутации е оправдан. Всички пациенти с мутация в кодон 634, оперирани след срока, вече са развили MTC, 30% от тях имат персистиращо заболяване въпреки операцията. Тяхната прогноза е несигурна, съществува риск от прогресия на рака. Дори 20% от пациентите, оперирани с минимално закъснение, през второто десетилетие от живота, ще живеят постоянно под облак на несигурност и страх от персистиращо злокачествено заболяване.

От друга страна, забавянето на операциите на носители с по-малко рискови мутации не е имало отрицателно въздействие върху постигането на следоперативна ремисия при повечето от тях. Тези тумори са по-малко локално напреднали, без метастази.

Трябва обаче да се подчертае, че дори постигането на критерии за следоперативна ремисия не означава непременно постоянна ремисия. Рецидиви могат да се появят дори след много години. Следователно е важно тиреоидектомията да се извършва преди началото на заболяването и да означава реална профилактика. С последователното прилагане на знанията за клинична генетика в ендокринологичната практика, може да се очаква, че в близко бъдеще всички семейства със синдром на MEN 2 в Словакия ще бъдат уловени. Това предполага, че операциите ще се извършват в следващите поколения съгласно указанията и по този начин ще представляват реална превенция на фамилен медуларен карцином на щитовидната жлеза.

Резултатите от нашия файл потвърждават:

1. необходимостта от извършване на генетичен скрининг при всички пациенти с диагноза MTC и в семейства с FMTC,
2. необходимостта от спазване на международните насоки за определяне на времето на профилактична тиреоидектомия при пациенти с високорискови мутации,
3. възможността за след операция при носители на нискорискови мутации при условия на внимателно наблюдение на тези пациенти. Тиреоидектомия трябва да бъде показана, когато CT се повиши в стимулационния тест.

Ян ПОДОБА, Мария ПОДОБОВА, Мариана ГРИГЕРОВА, Ева УЕЙСМАНОВА и Катарина ЗАВОДНА