Обобщение

медицински

В тази работа авторите предлагат преглед и актуални познания за основния мъжки полов хормон - тестостерон. Неговият синтез, метаболизъм, ефекти в прицелните тъкани и механизмът на регулация на екскрецията са ясно описани. В следващата част авторите описват връзката между физиологичния ефект на тестостерона и неговия ефект върху когнитивната функция на човека. Връзката между тестостерона, естрогените и тяхната важна роля в костния метаболизъм и поддържането на костите е описана подробно. В заключение авторите подчертават необходимостта от наблюдение на костната маса по време на хормонална манипулация (лишаване от андроген) и предлагат начин за предотвратяване на усложнения.

Ключови думи: андрогени - тестостерон - когнитивни функции - костна маса - костен метаболизъм - лишаване от андроген.

Основният андроген (мъжки полов хормон) е тестостерон (TST). При мъжете повече от 95% от циркулиращия тестостерон се произвежда от тестисите (клетки на Лейдиг) в количество от приблизително 6-7 mg на ден (7). Останалото пада върху надбъбречната кора и много малки количества (особено бременни производни) също се произвеждат от мозъчните клетки (2). Физиологичната концентрация на тестостерон при мъжете е от 3 до 8 ng/ml. Източникът за синтез на стероиди е холестеролът, който се превръща чрез разцепване на страничната верига на митохондриите в прегненолон, който се метаболизира допълнително в ендоплазмения ретикулум (Схема 1).

Основният регулатор на клетъчната функция на Лейдиг е лутеинизиращият хормон (LH), произведен от аденохипофизата, действащ чрез LH-рецептори (LHr) в клетките на Leydig.

Общата концентрация на стероиди в прицелните тъкани (централна и периферна нервна система, костна система, мускули, мастна тъкан, хемопоетична система и миокард) и в телесните течности зависи от наличието на свързващи протеини (глобулин-SHBG, албумин, свързващ половите хормони) . Свързващите протеини са форма за съхранение на циркулиращи стероиди, свързващи 98% от циркулиращия тестостерон. Остатъкът - 2% е "свободен тестостерон" (fTST), който е биологично активен. Циркулиращата стероидна хомеостаза се постига чрез механизъм на затворено инхибиране на обратната връзка, където концентрацията на TST влияе върху секрецията на LH от аденохипофизата.

Ефектът на тестостерона върху прицелните тъкани се модулира чрез метаболитни пътища.

Ароматизацията на TST произвежда стероиди с различна биологична активност. Ако целевата клетка е зависима от естроген, ароматизацията и доставянето на андроген (TST) са критични фактори за производството на естроген в целевата тъкан. Ензимът (цитохром ароматаза Р450) се кодира от ген, експресиран напр. в плацентата, яйчниците, тестисите, мастната тъкан, черния дроб, мозъка, космените фоликули.

Намаляването на TST до 5α-дихидротестостерон (DHT) води до активна форма на TST (5- до 10 пъти по-физиологично ефективна), способна да активира напълно андрогенния рецептор (AR) (32). Има 3 изоформи на 5α-редуктаза, изоформа 2 е по-клинично важна, тъй като нейният дефицит е свързан със значителни клинични прояви (39). Изоформа 2 преобладава в клетките на простатата и външните гениталии, докато изоформа 1 в клетките на кожата (с изключение на гениталиите),
и в малки количества в чернодробните клетки. Въпреки това, свръхекспресията на изоформа 1 се появява в раковите клетки на простатата, увеличавайки нейното клинично значение (34). При пълен дефицит на изоформа 2 (автозомно-рецесивно наследяване) има значително нарушаване на гениталното развитие вътреутробно (мъжки псевдохермафродитизъм). Известни са редица мутации в гена, кодиращ изоформа 2, което води до редица различни клинични прояви. Най-чести са проявите на дефицит на изоформа 2: малък фалос, тежка хипоспадия, скротум бифидум, остатъчен простатичен утрикулус или вагинален пън със сляп край (1). Новооткритата изоформа 3 може да има важен ефект върху развитието на хормонално рефрактерен рак на простатата (HRCaP), тъй като в клетките му е установена „свръхекспресия“ (37).

В допълнение към тези основни метаболитни пътища, равновесната концентрация на DHT в целевите тъкани се влияе от други ензими (хидроксистероидни дехидрогенази), които в крайна сметка „фино регулират“ ефекта на андрогените в целевите тъкани.

Механизмът на действие на андрогените е разделен на негеномни и геномни (3). Нефеноменалните ефекти на андрогените включват ефекти, влияещи върху калциевия поток в клетките, ефекти върху каскадата на фосфорилиране на Map-киназа (4, 15) или мембранни ефекти (29).

Геномният ефект се медиира чрез активиране на андрогенния рецептор (AR). Андрогенният рецептор действа като транскрипционен фактор, активиран от неговия лиганд (TST) (21). Чрез андрогенно свързване AR се премества от цитоплазмата в ядрото, където се свързва със своя ДНК домейн и взаимодейства като хомодимер със специфични ДНК последователности, наричани андроген-реагиращи елементи (ARE) (21). Свързването с ДНК взаимодейства с рецепторни транскрипционни фактори (напр. TFIIH) (23) и други кофакторни протеини (21). Това води до "нагоре" или "надолу" регулиране на транскрипцията на целевите гени (30).

Андрогенните метаболити се екскретират като свободни или свързани (конюгирани). Конюгираните стероиди имат свързана сулфатна или глюкуронидна група. Андрогените се разграждат в черния дроб (глюкуронати, сулфати), по-малко в простатата и кожата. Метаболизиращите ензими на стероиди образуват мрежа, която трансформира андрогените в секреторни продукти (конюгирани, неконюгирани), които се екскретират с урината, жлъчката или кожата. Потокът през тази мрежа е голям, тъй като полуживотът на TST е само 12 минути (3).

Известно е, че в определени моменти от живота, особено през първите години от живота и през юношеството, момичетата превъзхождат момчетата по словесни способности. Въпреки това, след около десетгодишна възраст и в зряла възраст, момчетата се отличават с невербални умения, особено в пространствена ориентация (16).

Първите доказателства за връзка между половите хормони и пространствените способности идват от проучвания на лица със синдром на Търнър (XO кариотип, без гонадни хормони) или тестикуларно-феминизационен синдром (XY кариотип, тъкани, рефрактерни на референтни концентрации на TST). Тези пациенти имат женски гениталии, те растат като жени. За тях вербалните способности надвишават показателните, което е типична характеристика на когнитивните способности на жените (8).

Всички предишни данни идват от индивиди в развития "западен" свят, Кристиансен се опита да провери предишни заключения в "незападна" популация от здрави мъже. Общо 256 (!) Събирачи на кунг-сан (бушмени) и фермери от каванго от Намибия бяха подложени на проучването. Концентрациите на TST, DHT, естрадиол и "свободен" слюнчен TST бяха оценени във връзка с вербалните и пространствени способности. Тези "африкански" данни показват същите заключения, както в "западния" свят (6).

Въз основа на горните данни можем да кажем, че ежедневната практика се потвърждава - докато жените говорят по-добре, мъжете знаят по-добра ориентация.

Остеопорозата и свързаните с нея патологични фрактури са важен здравословен проблем както при жените, така и при мъжете (40). Изчислено е, че на 50-годишна възраст мъжете имат риск от остеопоротични фрактури от приблизително 12-15%, най-често фрактури на гръбначни, бедрени или предмишници (17, 18). На 60-годишна възраст рискът от патологични фрактури се увеличава до 25% (18). Поради по-високата костна плътност при мъжете фрактурата на шийката на бедрената кост, тялото на гръбначния стълб или предмишницата се случва приблизително 10 години по-късно, отколкото при жените. Фрактурите на шийката на бедрената кост при мъжете водят до 30% смъртност в рамките на една година след нараняване, докато при жените тя е "само" 17% (3). Хипогонадизъм, респ. андрогенният дефицит е определен като независим рисков фактор за тези събития (31).

Остеобласти, остеокласти и костен баланс. Костният растеж и резорбция се медиират от остеобласти и остеокласти. И двата клетъчни типа оказват взаимно влияние и балансът между активността на двете клетъчни линии поддържа костната маса в определено състояние между непрекъснато обновяване и оборот. Намалената активност на остеобластите и в същото време повишената активност на остеокластите водят до загуба на костна маса. Андрогенните рецептори са идентифицирани при нормални човешки остеобласти (9). Доказано е, че ароматизируемите и неароматизируемите андрогени стимулират пролиферацията на човешки остеобласти in vitro (38).

Механизъм на действие на андрогените в костната тъкан. Натоварването на костите е стимул за активността на остеобластите. Андрогените модифицират ефектите, индуцирани от механорецепцията на човешки остеобласти, като влияят върху тяхната адхезия, по-специално от фибронектина и фибронектиновия рецептор. Тези вещества улесняват адхезията на костните клетки към извънклетъчния матрикс, което е основно условие за активността на остеобластите и за тяхната функция (24). В допълнение, секрецията на остеопротегерин, която е независима от механичния стрес, се удвоява в присъствието на андрогени. Остеопротегеринът (OPG) е рецепт за примамка към RANKL (рецепторен активатор на ядрен фактор-капапаВ лиганд). RANKL образува остеобласти, впоследствие индуцира остеокластогенеза и стимулира диференциацията на остеокластите (19). От това следва, че OPG инхибира индуцираната от RANKL костна резорбция (23). Концентрациите на тестостерон директно корелират с концентрациите на OPG при здрави мъже (35).

Директният ефект на андрогените върху остеокластите не е напълно изяснен. Наблюдава се директен ефект върху резорбционната активност на остеокластите - установено ли е инхибиране на функцията на остеокластите в отговор? за наличие на тестостерон и дихидротестостерон. Този процес може да бъде блокиран от антагониста на андрогенния рецептор флутамид (16).

Активността на остеобластите се отразява в концентрацията на терминални пептиди на проколаген тип 1 (карбокси-терминал: P1CP или амино-терминал: P1NP) и други протеини, образувани от остеобласти, като напр. остеокалцин и костноспецифична алкална фосфатаза (BSAP). Остеопротегеринът (OPG), като „фалшив“ рецептор за RANKL, може също да служи като маркер за активността на остеобластите. Костната резорбция, т.е. активността на остеокластите, може да бъде оценена чрез концентрациите на продукти от разграждането на колаген от тип 1 в урината, като напр. дезоксипиридинолин (DPD) и колаген тип 1 N-телопептид (NTX) (26).

Няколко проучвания са изследвали ефектите на тестостерона върху маркерите на костния обмен при хипогонадни мъже. В голямо неконтролирано проучване при повече от 200 хипогонадни мъже, използващи тестостеронов гел като заместител на хипогонадизма, е показано, че концентрациите на остеокалцин и P1NP се увеличават временно с повишени концентрации на андроген с връщане към изходните концентрации след 90-дневно лечение, докато NTX маркер за костна резорбция намалена с дозата на андроген (27).

Друго проучване включва 59 здрави мъже на възраст 68 ± 6 години, чието производство на ендогенни полови хормони е потиснато от агонист на GnRH и инхибитор на ароматазата. Мъжете бяха разделени на случаен принцип в четири групи: едната получи трансдермално заместване на тестостерон и естрадиол, другата само тестостерон, другата само естрадиол и последното плацебо. Изследването обаче продължи само 3 седмици (13). Друго проучване използва подобен подход, но продължава 12 седмици: включва 70 мъже на възраст от 20 до 44 години, които са разделени в три групи - без заместване, с трансдермално заместване на тестостерон със или без инхибитор на ароматазата (22). Резултатите са горе-долу еднакви по отношение на маркерите за костна резорбция. Първото (по-кратко) проучване отбелязва повишени нива на DPD в урината и NTX в плацебо групата в сравнение с изходното ниво. В заместващата група само с тестостерон се наблюдава тенденция за намаляване на тези ефекти, докато естрадиолът сам показва по-голямо, но не пълно инхибиране на резорбцията. Не се наблюдава промяна в сравнение с изходното ниво в групата с заместване на двата полови хормона. Подобни резултати са показани във второто (по-продължително) проучване, въпреки че ефектите на тестостерона върху отделянето на DPD са по-значими.

Независимата роля на андрогените за поддържане на костната маса чрез стимулиране на образуването на кости и потискане на костната резорбция е демонстрирана при хора. Ролята на неговия естрогенен метаболит обаче е най-важна в метаболизма на костите (16).

Клиничният модел на ефектите на андрогените върху костната тъкан е представен от мъже, подложени на химическа или хирургична кастрация за рак на простатата. Патологичните фрактури са значително увеличени при лекуваните мъже в сравнение с контролите (14% срещу 1%) (10, 11). Тези открития бяха потвърдени наскоро в проучване на 429 мъже след хирургична кастрация при лечение на рак на простатата. Той показва трикратно увеличение на броя на фрактурите на бедрената шийка, прешлените и дисталната част на предмишницата, места, обикновено свързани с остеопороза (25). Дългосрочната употреба на GnRH-агонисти (използвани за лечение на рак на простатата) има подобни последици (14).

Обобщение

Авторите на статията описват синтеза на тестостерон, неговия метаболизъм, ефектите върху прицелните тъкани и механизма на регулиране на екскрецията. Следващата част разглежда връзката между биологичния ефект на тестостерона и неговото влияние върху когнитивните функции. Връзката между тестостерона, естрогените и неговата решаваща роля в костния метаболизъм и в поддържането на костната маса е описана подробно. Авторите подчертават необходимостта от изследване на плътността на костната маса преди терапията с лишаване от андроген и предлагат начин за предотвратяване на усложнения.

Ключови думи: андрогени - тестостерон - когнитивни функции - плътност на костната маса - костен метаболизъм - лишаване от андроген.

Станислав ЖИАРАН, Фредерико Мануел ГОНКАЛВЕС, Ян ШТЕФАНЧÍК, ул. Ян БРЕЗА.