Обобщение

профилактика

Венозната тромбоемболия (ВТЕ) е сериозен проблем, особено в групата на онкологичните пациенти, който се характеризира с двойна честота в сравнение с останалата част от популацията, което се дължи главно на промени в коагулационната и фибринолитичната система (синтез на тъканния фактор и туморен прокоагулант от туморни клетки). В допълнение към дефиницията на VTE, рискови фактори и избрани патофизиологични аспекти, статията за преглед обсъжда предимствата на хепарина с ниско молекулно тегло (HNMH) в сравнение с пероралните антикоагуланти (варфарин) за предотвратяване на повтарящи се VTE, ефекта на HNMH върху оцеляването на пациенти с рак с напреднал или метастатичен необходимостта от предотвратяване на ВТЕ при лица, лекувани с талидомид или леналидомид и оптималната продължителност на профилактичното приложение на HNMH при пациенти след тежка хирургична операция. В заключение авторите представят сравнение на препоръките на Американското общество по клинична онкология (ASCO) от 2007 и ACCP (Американски колеж на гръдните лекари) на 2008 превенция на VTE при пациенти с рак.

Ключови думи: венозна тромбоемболия - препоръки - профилактика - онкологично заболяване - хепарини с ниско молекулно тегло.

Дълбоката венозна (венозна) тромбоза (HVT) и белодробната емболия (PE) се считат за две болестни единици,
обаче те са много тясно свързани, така че все повече се считат за различни прояви на един и същ болестен процес, наричан венозна тромбоемболия (VTE) или венозна тромбоемболична болест (13). Налични са относително малко данни за честотата на ВТЕ при пациенти с рак в зависимост от местоположението на органното засягане. Според ретроспективен анализ близо 830 000 лица от общо над 40 милиона хоспитализирани пациенти с рак са били диагностицирани с ВТЕ в САЩ между 1979 и 1999 г., което представлява двупроцентна честота. В сравнение с неонкологичната популация честотата на ВТЕ е била два пъти по-висока, която не е зависима от възрастта и започва да се увеличава в края на 80-те и началото на 90-те години (12).

Рискови фактори за ВТЕ при пациенти със злокачествено заболяване са разделени в три групи (9):

  1. Фактори по отношение на самия пациент: възраст, раса (по-висока честота при афро-американци), коморбидност (затлъстяване, инфекции, бъбречно или белодробно заболяване, артериална тромбоемболия), анамнеза за ВТЕ, тромбоцитоза преди химиотерапия, вродени протромботични мутации.
  2. Фактори във връзка с рака: първично място на засягане (стомашно-чревен тракт, мозък, бели дробове, гинекологични, бъбречни и хематологични злокачествени заболявания), период 3 - 6 месеца след онкологична диагноза, метастатично засягане.
  3. Фактори, свързани с лечението: предишна голяма операция, настояща хоспитализация, продължаваща химиотерапия, хормонална терапия, настояща или скорошна антиангиогенна терапия (талидомид, леналидомид, бевацизумаб), стимулираща еритропоезата терапия и установен централен венозен катетър (CVK).

Активният рак е патологична ситуация за организма, свързана с няколко промени в коагулационната и фибринолитичната система. Туморните клетки произвеждат тъканен фактор (TF) a туморен прокоагулант (NP), които активират коагулационната система. Тъканният фактор се произвежда от солидни туморни клетки, ендотелни клетки, левкемични бластни клетки и свързани с тумор макрофаги. Тъканният фактор участва в клетъчната комуникация, което в крайна сметка води до стимулиране на ангиогенезата, растежа на самия тумор и неговото метастатично разпространение. Повишеното производство на TF от левкоцити и ендотелни клетки се дължи на повишено освобождаване на възпалителни цитокини и хемокини като фактор на туморна некроза-α (TNF-α), интерлевкин-1 или съдов ендотелен растежен фактор (VEGF) от туморни клетки. Цистеин протеаза NP директно активира фактор X при липса на фактор VIIa. Цистеин протеазата индуцира дозозависимо активиране на тромбоцитите (3).

Друг важен фактор участва в патогенезата на образуването на тромби и развитието на ВТЕ при пациенти с рак е забавяне на притока на кръв, което при метастатично или локално напреднало заболяване може да бъде резултат от интралуменално венозно потискане (директна туморна инвазия) или екстралумално потискане, когато веностазата, респ. запушване на венозен поток за външно туморно потискане (3.6).

Продължителното лечение (6 месеца) с подкожен далтепарин намалява риска от рецидивираща тромбоемболия при пациенти с рак с 52% в сравнение със същата продължителност на пероралния варфарин, с разлика в статистическата значимост p = 0,002 (8). Почти 700 пациенти с потвърдена симптоматична остра проксимална венозна тромбоза, белодробна емболизация и респ. с двете състояния едновременно, в две рамена: в рамото, в което на пациентите е бил прилаган далтепарин s.c. в доза от 200 IU/kg за 5-7 дни и съпътстващ варфарин, последвано от удължаване на лечението за 6 месеца, и в рамото на далтепарин, в което са прилагали далтепарин s.c. в доза от 200 IU/kg на месец, последвано от 150 IU/kg през следващите 5 месеца. Лечението с далтепарин не води до повишен риск от кървене в сравнение с варфарин и не се наблюдава разлика в смъртността (41 срещу 39%, рамо с далтепарин срещу варфарин).

Основната цел на едногодишното рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо контролирано проучване FAMOUS (Проучването за разширени резултати от злокачествени заболявания на Fragmin) беше да се определи ефектът от профилактично прилаганите
HNMH далтепарин в доза 5000 IU веднъж дневно s.c. за годишната преживяемост на пациенти с рак с напреднало заболяване без данни за венозна тромбоза (4). Оценено оцеляване след 1, 2, респ. На 3 години, според кривите на Каплан Майер, съответно 46%, 27%, в групата на далтепарина. 21% спрямо 41%, съответно 18%. 12% в групата на плацебо, само със статистически незначителни разлики. Анализът на подгрупите, който първоначално не беше определен, показа, че при субекти с по-добра прогноза (очаквано оцеляване повече от 17 месеца) тази разлика е значителна в полза на далтепарин след 3 години (55% срещу 36%, р = 0,03). Честотата на кръвоизливите е сравнително ниска и в двете рамена (4,7% в групата на далтепарин спрямо 2,7% в групата на плацебо).

По подобен начин в двойно-сляпо проучване (5) те оценяват ефекта на HNMH върху надропарина върху преживяемостта на пациенти с метастатичен или локално напреднал рак без венозна тромбоемболия. Субектите са рандомизирани в две групи - надропарин, в който те получават надропарин s.c. в продължение на 6 седмици и група плацебо. Средната преживяемост в групата с надропарин е била 8 месеца в сравнение с 6,6 месеца при плацебо. Кръвоизлив се съобщава при 3% от пациентите в групата с NMH и при 1% в групата на плацебо, но тази разлика е незначителна. Анализът на подгрупите показва, че средната преживяемост при субпопулация на пациенти с продължителност на живота 6 месеца или повече по време на рандомизацията е 15,4 в рамото на надропарин и 9,4 месеца в рамото на плацебо (p = 0,01).

Мета-анализ на 4 проучвания (3 с далтепарин и 1 с надропарин) при общо почти 900 пациенти с рак доведе до относителен риск от смърт от 1 година от рандомизация от 0,87, 13% по-нисък в групата на HNMH, отколкото при плацебо и плацебо, съответно. контрол (без терапия с HNHM). Тази разлика е значителна при ниво на значимост p = 0,04. Относителният риск от смърт след 2 години е 0.9 - 10% по-нисък в рамото с HNMH в сравнение с плацебо или контролното рамо (p = 0.007). Положителен ефект от приложението на HNMH е демонстриран и при подгрупа пациенти с напреднал рак (7).

Изводите от рандомизирани проучвания, които бяха публикувани досега, доведоха до препоръката на ASCO (Американското общество по клинична онкология) от r. 2007 (Таблица 2). Не се препоръчва използването на антикоагуланти за подобряване на преживяемостта при пациенти с рак без ВТЕ. От следващата клинична работа очакваме да потвърдим (или опровергаем) мнението за ползата от антикоагулантното лечение, добавено към вече стандартната терапия за подобряване на общата преживяемост на пациентите в онкологията. В същото време те трябва да допринесат за определянето на оптималната група/групи пациенти по отношение на основната онкологична диагноза, стадия на заболяването, евентуално първоначално очакваното време за оцеляване.

Талидомид, използван за лечение на множествен миелом (ММ) в комбинация с химиотерапия и дексаметазон, значително увеличава риска от развитие на дълбока венозна тромбоза. Зангари и сие. (14) анализира кохорта от 100 пациенти с новодиагностициран ММ, които са получили индукционно лечение с (n = 50) или без талидомид (n = 50). И двете рамена са сравними по отношение на известни рискови фактори за HVT и прогностични фактори за множествен миелом. В рамото на талидомид HVT се развива при 28% в сравнение с 4% от пациентите в контролната група (p = 0,002). Всички епизоди на HVT са настъпили през първите три цикъла на индукция.

Международната група за миелома, публикувана през 2008 прегледна статия (10), в която формулира препоръки за профилактика на ВТЕ при пациенти с ММ, лекувани с талидомид, респ. леналидомид, базиран на редица рискови фактори за тромбоза, както индивидуални (възраст, анамнеза за ВТЕ, установен централен венозен катетър, съпътстващи заболявания - инфекции, диабет, сърдечна коморбидност - обездвижване, хирургия, вродена тромбофилия) и свързани с ММ (диагноза, хипервискозен синдром) ).

Честотата на VTE е висока, особено при комбинацията от високи дози дексаметазон, доксорубицин, респ. комбинирана химиотерапия с едновременно прилаган талидомид или леналидомид, но не бортезомиб. Групата с миелом препоръчва профилактично приложение на аспирин на пациенти с до един рисков фактор за ВТЕ, HNMH (еквивалентно на еноксапарин 40 mg/24 h) препоръчва приложение на пациенти с два или повече индивидуални рискови фактора, свързани с ММ. Прилагането на хепарини с ниско молекулно тегло се препоръчва на всички пациенти, получаващи високи дози дексаметазон или доксорубицин. Варфарин в терапевтична доза (според целевата INR 2-3) е алтернатива на HNMH, но има много ограничени данни от рандомизирани проучвания. Необходими са допълнителни целеви рандомизирани проучвания, за да се определи оптималният стратегически подход към профилактиката на ВТЕ при пациенти с ММ, лекувани с талидомид/леналидомид.

Хирургията за злокачествено заболяване е важен рисков фактор за развитието и развитието на венозна тромбоемболия. Препоръката за превантивно приложение на HNMH след операция при тази група пациенти е част от препоръките на ASCO от r. 2007 (Таблица 2), както и ACCP (Американски колеж на гръдните лекари) от 2008 г.
(раздел 1). Въпросът за оптималната продължителност на приложението на HNMH по отношение на ефективната профилактика на венозна тромбоемболия остава нерешен.

През 2001 г. група, ръководена от Расмусен, публикува резултатите от проспективно, рандомизирано, многоцентрово проучване за оценка на ефикасността и безопасността на VTE далтепаринова профилактика в доза
5000 IU s.c. веднъж дневно в продължение на 28 дни след операцията и в сравнение със седем дни на приложение на далтепарин (11). Продължителната тромбопрофилактика на далтепарин в продължение на 28 дни доведе до значително намаляване на честотата на проксимална HVT

Обобщение

Венозната тромбоемболия (ВТЕ) представлява сериозен проблем главно при пациенти с рак, за които е характерна двойната му честота в сравнение с обикновената популация. Причинява се най-вече от промени както в коагулационната, така и в системата на фибринолиза (тъканния фактор и синтеза на прокоагулант на рак от нерегулираните ракови клетки). С изключение на дефиницията на VTE, рисковите фактори и избраните патофизиологични аспекти, в статията се обсъждат и други въпроси, както следва: предимства на ниското молекулно тегло
хепарин (LMWH) при перорална антикоагулантна терапия (варфарин) за предотвратяване на повтарящи се ВТЕ, ефектът
на LMWH за оцеляване на пациенти с рак с метастази или локално напреднало заболяване, необходимост от превенция на ВТЕ
при пациенти, получаващи талидомид или леналидомид и оптимална продължителност на превантивна употреба на НМГ след тежка операция
за рак. В заключение авторите показват сравнение на препоръките на Американското общество по клинична онкология (ASCO) и ACCP (American College of Chest Physicians) за превенция на VTE при пациенти с рак, публикувани през 2008 г.

Ключови думи: венозна тромбоемболия - насоки - профилактика - рак - нискомолекулно хепарин.

Patrik PALACKA,uboš DRGOŇA, Katarína DOSTÁLOVÁ, Viera ŠTVRTINOVÁ