От историята на медицината детската онкология е сравнително млада област. Началото му датира от втората половина на миналия век. Докато спектърът от диагнози и честотата на тяхното появяване не се променят по принцип в детството, методите на лечение и преди всичко ефектът от него са се развили бързо. Пътят от първото успешно прилагане на лъчетерапия и по-късно цитостатично лечение при някои фатални досега заболявания до настоящата целенасочена терапия, използваща най-новите познания за молекулярната генетика и биологията на тумора, със сигурност е бил успешен.
Докато през 60-те години на миналия век само 10-20% от пациентите са оцелели след лечение, днес е възможно да се излекуват почти 80% от всички деца с диагноза злокачествено заболяване. От гледна точка както на неспециалиста, но и на експерта по онкология, това със сигурност е зашеметяващо число, особено ако го сравним с резултатите, постигнати при възрастни пациенти с рак. Тези разлики произтичат главно от различния спектър на онкологичните заболявания при деца и възрастни. Най-високият процент на раковите заболявания в педиатрията - повече от 30% - са хематологични злокачествени заболявания (левкемии и лимфоми) с добър отговор на лечението на рак и с висок процент на дългосрочни ремисии. От хистологична гледна точка карциномите са склонни да доминират при възрастни, където въпреки значителния напредък успехът на лечебните процедури е по-нисък.
От края на 90-те години на миналия век, разработването на протоколи за лечение все повече се фокусира върху използването на знания, основани на по-добро разбиране на събитията на субклетъчно ниво, за което допринесе напредъкът в молекулярната генетика. Това предполага по-прецизно разслояване на пациентите по отделни рискови групи, адаптиране на лечението им, както и въвеждането на нови лекарства. Концепциите за "качество на живот" и управление на късни и дългосрочни последици се превръщат в неразделна част от грижата за педиатричен пациент с рак. Смята се, че повече от 50% от излекуваните педиатрични пациенти с рак ще получат последици през по-късния си живот, които ще повлияят на качеството на живот в различна степен. Важността на това наблюдение се подчертава от констатациите на Möller et al. от 2001 г. насам децата и юношите, преживели повече от 5 години, имат до три пъти повече риск от смърт през следващите 10 години след лечението в сравнение със здравата популация.
Късните последици от лечението на рака могат да се предвидят въз основа на модалността на използваното антинеопластично лечение, самата диагноза, както и възрастта към момента на лечението и пола на пациента. Целта на наблюдението на пациента след приключване на онкологичното лечение е не само проследяване на състоянието на основното заболяване и непосредствените последици от завършеното лечение, но и ранно откриване на трудности, които могат да се очакват при пациента. Протоколите, използвани за всяко заболяване, включват също така необходимия набор от препоръчани изследвания и честотата на проследяване на пациента. Мониторингът се управлява от детски онколог в сътрудничество с други специалисти. Пациентът трябва да се наблюдава на предписани интервали, обикновено през целия живот. Поради това е много важно цялостните грижи да се поемат от клиничен „възрастен“ онколог в края на деветнадесетата година от живота и че т.нар. „Преходът“ се състоя без усложнения и в полза на пациента.
В следващия текст вниманието ще бъде съсредоточено върху отделните системи на органи и най-честите късни последици при отделни заболявания в терапевтичните методи, използвани днес, и препоръчаните изследвания.
Сърдечносъдова система
Нарушената сърдечна функция след химиотерапия може да бъде отдадена почти изключително на антрациклините в детска възраст. Те отдавна се използват в схемите на няколко онкологични заболявания (в по-високи кумулативни дози, особено при остра миелобластна левкемия и саркоми). По време на лечението или през първата година след лечението могат да възникнат субклинични увреждания, но данните за появата на такива увреждания в литературата варират значително. При дългосрочно проследяване на пациенти след лечение с антрациклин, вниманието е насочено главно към ранното откриване на късна кардиомиопатия. Обикновено се съобщава, че честотата му е около 4% 6-7 години след прекратяване на лечението. Пациентите, които освен лечение с антрациклин са получили и лъчетерапия за медиастинум, са изложени на особен риск. Ограничението на кумулативната доза за най-често използвания антрациклин доксорубицин е 450 mg/m 2. Това не е надвишено в използваните в момента протоколи.
Дори днес няма надежден параметър, който да може да предскаже появата на кардиомиопатия при пациент след лечение. Диагнозата обикновено използва ехокардиография, която пациент с тези рискове трябва да се подлага поне веднъж годишно след края на лечението и след преминаване на риска от рецидив на основното заболяване. По време на това изследване се проследява динамиката на функцията на лявата камера. Параметрите фракция на изтласкване (EFS) и фракционно скъсяване (FS) са показателни. Ранното определяне на увреждането е възможно чрез стресова (лекарствено-засегната) ехокардиография, а също и чрез радионуклидна вентрикулография. На практика обаче тези скринингови методи се използват доста рядко, което се отнася и за биопсия на миокарда.
Бели дробове
Засягането на белите дробове е възможна - обикновено късно - последица от лечението с блеомицин или при пациенти след лъчетерапия на белите дробове (обикновено при лечението на метастатично заболяване). Лечението с BCNU, бусулфан, метротрексат, прокарбазин или циклофосфамид може също да участва в белодробно засягане. Страховитите последици са развитието на белодробна фиброза, което може да се появи 6-12 месеца след лечението.
Пациентите трябва да се наблюдават пневмологично в зависимост от риска. Прегледите включват спирометрия, анализ на кръвни газове и евентуално плетизмография на цялото тяло. В момента усилията са да се намалят или оптимизират КТ белодробните изследвания колкото е възможно повече за относително голямо облъчване.
Мускулно-скелетна система
Клинично значими диагнози след онкологично лечение са съответно сколиоза, атрофия и хипотрофия на съединителната тъкан, аваскуларна некроза и остеопороза. Последните две нозологични единици често са резултат от високи дози кортикоиди, използвани при лечението на остра лимфобластна левкемия или лимфобластен лимфом. Те са значително по-чести при пациенти над 10-годишна възраст. Сколиозата или хипотрофията на тъканите най-често са резултат от лъчетерапия на съответните области на гръбначния стълб, таза или крайниците. В този случай обаче е възможно да се говори повече за очакваните последици от лечението, при което спасяването на живота на пациента е било предпочитано пред страничните ефекти от лечението. Новите техники на лъчетерапия - особено облъчване с протони и тежки йони - ще позволят в бъдеще тези последици, които имат значително въздействие върху качеството на живот на оцелелите, да бъдат частично премахнати.
Сред методите за изследване е необходимо да се посочат образни техники - рентгенова снимка, CT или MRI, които могат точно да открият степента и локализацията на асептичната некроза. Денситометрията също е от голямо значение, което на практика е рутинен преглед при пациенти в напреднала възраст след кортикоидно лечение, а също и при деца с клинични затруднения.
Бъбреци
Бъбречната функция - гломерулна филтрация и тубулна резорбция - трябва да бъдат изследвани при проследяване на пациенти с рак, изложени на риск от късна нефрология. Също така е важно да се определи фракционната реабсорбция на фосфати. Това се изчислява от стойността на креатинина и концентрацията на фосфат в урината и серума. Това изчисление е показателен параметър за състоянието на проксималния канал. Не трябва да забравяме определянето на бикарбонатните отпадъци в урината или серума. Споменатата протеинурия е само неспецифичен параметър на възможно бъбречно увреждане.
Слух
Нарушение на слуха е сериозна последица от лечението с цисплатин. Този цитостатик е един от носителите в схемите за лечение на болестите, споменати в параграфа за нефротоксичните ефекти. Въпреки това, за разлика от бъбречното увреждане, загубата на слуха е практически необратима. Той засяга средната и високата лента от тонове, което включва разговорна реч. Обикновено е двустранен и увреждането нараства с натрупването на кумулативна доза. Рисковите фактори за увреждане на слуха включват млада възраст при лечение, радиационна защита преди терапията с цисплатин и едновременно приложение на винкристин. Аминогликозидната и бримкова диуретична терапия също има потенциален ефект. Честотата на слухови увреждания се съобщава в литературата в много широк диапазон (11 до 97%).
При диагностиката се използват методи на фониатрично изследване в зависимост от възрастта - от отоакустични емисии при малки деца до аудиограма при сътрудничещи по-големи деца. Няма лабораторен параметър, който може да предскаже или проследи ототоксичността, така че е много важно да изследвате слуха си преди всяка дадена доза цисплатин.
Нарушения на плодовитостта
Влиянието върху репродуктивните способности оказва голямо влияние върху качеството на живот в зряла възраст. При момчетата срещаме олиго- до азооспермия, намаляване на обема на тестисите и стерилитет. Тези нарушения се влияят главно от приложението на алкилиращи агенти и прокарбазин. Момчетата, лекувани с алкиланти, имат дефицит на плодовитост до 60 процента в сравнение със здравите си братя и сестри. Радиотерапията на тестисите или облъчването на цялото тяло преди алогенна трансплантация на костен мозък също има основен ефект. Последното лечение води до постоянен стерилитет при мъжете. По-висока радиочувствителност е в случай на облъчване на предпубертетни тестиси.
При момичетата нарушенията могат да варират от преходни форми под формата на хипо- до аменонорея до нарушения на постоянния цикъл, липса на вторични полови характеристики до преждевременна менопауза. Момичетата, които са били подложени на облъчване на цялото тяло като част от подготвителния режим преди трансплантация, са особено изложени на риск. В случай на облъчване на областта на яйчниците, степента на увреждане зависи от възрастта и дозата на облъчване. За разлика от момчетата, химиотерапията няма такъв ефект върху репродуктивните функции, но приложението на алкилиращи агенти уврежда половите жлези. В зависимост от режима и приложената доза аменореята е обратима. Продължителността му варира от няколко месеца до няколко години.
В съвременната онкология се обръща голямо внимание на възможното запазване на репродуктивните функции. Има няколко установени или експериментални процедури, в зависимост от пола, възрастта, вида на заболяването и приложеното лечение, които са извън обхвата на тази статия. Определянето на половите хормони (базален FSH, LH, тестостерон/естрадиол, пролактин) и тестът за стимулиране на GnRH се използват при диагностицирането на нарушения на плодовитостта. Спермиограмата трябва да се изследва при млади мъже на възраст над 18 години.
Ендокринологични късни последици
Те се отнасят главно до нарушения на растежа и влиянието на функцията на щитовидната жлеза. Само половината от пациентите изпитват забавяне на растежа след лечение на рак на мозъка. Основният виновник е лъчетерапията, която влияе отрицателно върху функцията на хипоталамо-хипофизната ос. Резултатът е дефицит на растежен хормон. При често използвани дози (над 30 Gy) дефицит се наблюдава при почти всички пациенти.
Пациентите много често развиват панхипопитуитаризъм с необходимия заместител на хормона след лечение с краниофарингеалома.
При облъчване на областта на шията може да възникне хипотиреоидизъм. Историческите данни предполагат честота от 40-90% при дози от 15-70 Gy. Основният рисков фактор е кумулативната доза радиация. Трябва да се има предвид и рискът от вторичен рак на щитовидната жлеза. Значителен риск от дисфункция на щитовидната жлеза обаче възниква без ефекта на лъчетерапията - при пациенти след лечение на остра лимфобластна левкемия и болест на Ходжкин.
Поради тези причини пациентите трябва да бъдат наблюдавани ендокринологично и да се определя техният профил на щитовидния хормон (TSH, fT4).
Заключение
В този преглед са изброени най-честите късни последици, които срещаме след лечение на детски рак. Въпреки че в момента работим за минимизиране на риска, потенциалните късни ефекти на лекуваните пациенти продължават десетилетия след успешното лечение. Също така не трябва да забравяме психичните разстройства и риска от вторични злокачествени заболявания. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани изчерпателно през целия им живот, тъй като дългосрочните наблюдения могат да определят истинската степен на индивидуалните рискове. Превантивното ранно откриване на възможни последици може да окаже голямо влияние върху качеството на живот на успешно лекуваните пациенти. Международните работни групи от детски онколози, други специалисти и оцелели пациенти обръщат внимание на този проблем, например в рамките на проектите PanCare и PanCareLife.