- елементи
- абстрактно
- Въведение
- резултатът
- Вътрешни разлики в дизайна на изследването
- Влиянието на Чешката република върху оцеляването
- Биометрични и хранителни мерки от двете проучвания
- Влияние на CR върху честотата на заболяването
- дискусия
- методи
- Грижа за животните
- Статистически анализ
- Наличност на данни
- Допълнителна информация
- PDF файлове
- Допълнителна информация
- Коментари
елементи
- стареене
- Здравни изследвания
- Резус макак
абстрактно
Ограничаването на калориите (CR) без недохранване удължава продължителността на живота и забавя появата на свързани с възрастта нарушения при повечето видове, но ефектът му върху приматите, които не са хора, е противоречив. В края на 80-те години бяха стартирани две паралелни проучвания за определяне на ефекта на CR при маймуни резус. Проучване на Университета в Уисконсин показва значително положително въздействие на CR върху оцеляването, но проучване на Националния институт по стареене не открива значителен ефект върху оцеляването. Ето директно сравнение на надлъжните данни от двете проучвания, включително оцеляване, телесно тегло, прием на храна, нива на глюкоза на гладно и заболеваемост, свързана с възрастта. Описваме разликите в дизайна на изследването, които биха могли да допринесат за разликите в резултатите, и посочваме видовата специфичност при влиянието на CR по отношение на оптималното начало и диетата. Взети заедно, тези данни потвърждават, че ползите от CR за здравето се поддържат при маймуните и предполагат, че механизмите на CR вероятно ще бъдат предадени на човешкото здраве.
Маймуната макака (Macaca mulatta) е отличен модел за стареене на човека. Геномът на маймуната макак резус споделя
Ясното разбиране на биологията на стареенето, за разлика от биологията на отделни свързани с възрастта заболявания, може да бъде критична точка за новите подходи в стратегиите за превенция за улесняване на здравословното стареене. Калоричното ограничение (CR) предлага силен модел за разкриване на клетъчната и молекулярна основа на увеличаването на общата свързана с възрастта уязвимост, споделяна от всички видове бозайници. CR удължава средната и максималната продължителност на живота на повечето щамове лабораторни гризачи, а също така забавя появата на свързани с възрастта заболявания и разстройства 9, 10, 11, 12. CR удължава жизнеспособността при повечето краткотрайни видове, включително едноклетъчни дрожди, нематоди и безгръбначни. В тези модели 13, 14, 15, 16, 17 е постигнат бърз напредък в идентифицирането на потенциалните механизми на CR. Тези краткотрайни видове са подходящи за изследване на основните механизми на CR поради тяхната относителна лекота на генетична манипулация, обширна генетична характеристика и развитие, ниска цена и значително съкратена времева рамка за завършване на проучванията за дълголетие. Ключовият въпрос, на който се основава тази работна група, е дали хората и човешкото здраве са обхванати от биологията на CR и способността му да забавя стареенето и началото на заболяването.
резултатът
Вътрешни разлики в дизайна на изследването
Маса в пълен размер
Източникът на маймуните във всяка кохорта и представеният тип популация също е разликата за двете проучвания. Маймуните UW са родени и израснали в Националния изследователски център за първични изследвания в Уисконсин и са от индийски произход. Маймуните NIA идват от няколко места и включват маймуни от индийски и китайски произход. Китайските маймуни резус обикновено са по-тежки и по-дълги от своите индийски колеги, докато женските са противоположните, а китайските маймуни резус също се считат за по-силни сексуален диморфизъм 26. Маймуните от различен произход са достатъчно генетично различни, за да се различават от панел от единични нуклеотидни полиморфизми 27. Освен разликите в популацията, маймуните резус имат подобна степен на индивидуална генетична вариация като хората 28. По този начин е трудно да се определи приносът на типа популация към разликите в резултатите от двете проучвания, за разлика от приноса на индивидуалната генетична хетерогенност.
Съставът на диетата е друга важна разлика между двете проучвания. Първо, източникът на хранителните съставки е различен. NIA използва диета с естествен източник, за да осигури осигуряването на микроелементи като фитохимикали и микроелементи, потвърждавайки, че има сезонна променливост. За разлика от това, в UW се използва полупречистена диета, за да се гарантира, че приемът може да бъде напълно дефиниран и последователен през цялото проучване. Второ, въпреки че диетите в двете населени места имат сходна калорийна плътност, относителният състав на диетата в макронутриента не е еквивалентен (Таблица 2). В сравнение с UW диетата, NIA диетата е с ниско съдържание на мазнини, по-високо съдържание на протеини и високо съдържание на фибри. И накрая, съдържанието на хранителни вещества в диетата също варира. И на двете места диетата съдържа приблизително 60% тегловни въглехидрати, но захарозата съдържа по-малко от 7% от общите въглехидрати в NIA и 45% от общите въглехидрати в UW. Диетите и на двете места бяха пълни с витамини, които се даваха на или над препоръчителната дневна доза.
Маса в пълен размер
Влиянието на Чешката република върху оцеляването
Тези криви представляват данни за мъжки и женски маймуни в проучването UW и NIA. Животните са групирани по възраст, където мъжките J/A включват младежи и юноши на изходно ниво, женските J/A включват млади и възрастни животни на изходно ниво, а старите животни включват възрастни животни. Поставените отметки показват животни, които са все още живи, а пунктираната линия показва 50% смъртност. Статистическите данни, свързани с този брой, са дадени в допълнителната информация, допълнителна таблица 1.
Изображение в пълен размер
Маса в пълен размер
Биометрични и хранителни мерки от двете проучвания
В продължение на повече от четвърт век тези изследвания измерват телесното тегло, телесния състав и приема на храна за всички 197 маймуни. Телесното тегло се определя при гладували и обезболени маймуни 2-4 пъти годишно по време на рутинни процедури. Данните за дължината на всички маймуни бяха усреднени според възрастта на животното (фиг. 2а). Както при хората, маймуните често изпитват кахексия или бърза загуба на тегло в края на живота си. За да се избегнат объркващите ефекти от промените в теглото, несвързани с храната или диетата, данните от последната година от живота бяха изключени за всяка маймуна. За да се улесни сравнението между кохортите, данните бяха групирани в три възрастови категории, представляващи млади възрастни (на възраст 11-13 години), късна средна възраст (18-20 години) и по-възрастна възраст (25-27 години) (Допълнителни таблици 2 и 3).
а ) Телесно тегло (кг) на мъжки и женски маймуни UW и NIA, групирани по възраст, при които мъжките J/A включват юноши и юноши, женските J/A включват юноши и възрастни, а възрастните хора включват напреднала възраст. животните. Числата, отбелязани в бяло в полето, са номерата на отделните животни, допринасящи за всяка точка от данни, като данните са дадени като средно ± със средната стойност. б ) Сравнение на средните стойности на телесното тегло на маймуни от проучвания на UW и NIA със записи от базата данни за стареене в интернет (iPAD). Средните телесни тегла на контролните и CR маймуните и в двете проучвани места бяха определени по възрастова категория, включително възрастни (на възраст 11-13 години), късна средна възраст (на възраст 18-20 години) и напреднала възраст (на възраст 25-27 години)., Данни се изразяват като процентно отклонение от средния iPAD за жени и мъже от всяка възрастова категория. Статистическите данни, свързани с тази цифра, са дадени в допълнителната информация, допълнителни таблици 2 и 3.
Изображение в пълен размер
Базата данни за стареене на интернет на примати (iPAD; //ipad.primate.wisc.edu) е хранилище на клинични и биометрични данни от здрави, не-експериментални пленни нечовешки примати, настанени в изследователски съоръжения в САЩ. Въз основа на данни от повече от 1200 отделни маймуни от индийски произход, средното телесно тегло е изчислено за горните възрастови категории за мъже (съответно 11, 6, 12, 1 и 11,5 кг) и за жени (7, 4, 8, 4, 7, 8 кг). Контролът на UW и CR маймуната паднаха от двете страни на тези средни стойности; контролните маймуни са по-тежки от средния iPAD (∼ 18% за мъжете; ∼ 19% за жените), а CR маймуните имат по-ниско телесно тегло от средното iPAD (∼ 12% за мъжете; ∼ 11% за жените) (фиг. 2b ), U NIA J/A контролните мъже са били същите до малко по-тежки (5–10%) като iPAD средната стойност и CR тежат по-малко от iPAD средната стойност (∼ 20%), докато контролните жени и маймуните CR тежат по-малко от iPAD средна стойност по време на проучването (∼ 10%).% и ∼ 20%). Всички изходни маймуни NIA тежат по-малко от средния iPAD за маймуни (∼ 15% за жени; ∼ 10% за мъже) и CR (∼ 22% за жени; ∼ 21% за мъже). Като цяло телесното тегло на контролните маймуни UW и NIA не се различава помежду си и, с изключение на мъжките J/A, е по-високо и по-ниско от средното iPAD.
За да се получи общ преглед на разликите в ефекта на възрастта и храненето върху телесния състав, по време на двете проучвания бяха извършени двойни измервания на рентгеновата абсорбция (Фиг. 3). Тъй като всяко животно е получило множество измервания с течение на времето, оценките на средния процент на затлъстяване (мазнини/телесно тегло, изразени като процент) са коригирани за възрастта (допълнителна фигура 1). В групите беше установен основният ефект на възрастта върху затлъстяването за кохортите NIA J/A и UW. Основният ефект от храненето е открит при мъжете от NIA J/A, както при мъжете, така и при жените от проучването на UW, където CR е свързано със значително по-ниско затлъстяване. Контролната група на NIA J/A и женската CR не се различават помежду си по затлъстяване и нито една група маймуни, получени от NIA, не оказват значително въздействие на CR върху затлъстяването. Комбинацията от данни на NIA J/A и UW разкрива разлика в затлъстяването между контролите на двете проучвания при мъже и жени, където маймуните NIA имат значително по-нисък процент телесни мазнини. Контролните маймуни от NIA J/A не се различават статистически от UW CR в проценти телесни мазнини и за двата пола. Тези данни показват ефекта на възрастта върху затлъстяването и в трите групи и показват, че ефектът на CR върху затлъстяването е наблюдаван и за двете групи UW маймуни и върху NIA само за мъжки J/A.
Процентно затлъстяване (мазнини (g)/общо телесно тегло (g)), изчислено от DXA (двойна рентгенова енергия на абсорбция), извършено по време на мъжки и женски маймуни в UW и NIA, групирани по възраст, в която мъжките J/A включват непълнолетни и юноши животните на изходно ниво, женските J/A включват млади и възрастни животни на изходно ниво, а старите животни включват възрастни животни. Числата, отбелязани в бяло в полето, са номерата на отделните животни, допринасящи за всяка точка от данни, като данните са дадени като средно ± със средната стойност.
Изображение в пълен размер
Приемът на храна (дневни стойности в Kcalories) за маймуни от мъжки и женски пол в UW и NIA, групирани по възраст, в които мъжките J/A включват юноши и юноши, женските J/A включват юноши и възрастни, а старите включват напреднала възраст. качване на животни. Числата, отбелязани в бяло в полето, са номерата на отделните животни, допринасящи за всяка точка от данни, като данните са дадени като средно ± със средната стойност.
Изображение в пълен размер
Влияние на CR върху честотата на заболяването
Концепцията за здравен марж представлява относително скорошно развитие в областта на изследванията на стареенето, при което се прави разлика между хронологична възраст и здравен статус 34. Традиционно увеличаването както на средната, така и на максималната продължителност на живота се счита за признак на забавено стареене, а подобреното здраве се смята за необходима и очевидна част от дълголетието. Перспективата леко се измести към по-голям акцент върху здравето и заболеваемостта, така че интервенция, която осигурява подобрено здраве дори при липса на повишено дълголетие, се счита за изключително благоприятен и легитимен пример за интервенция за застаряване. С напредването на възрастта маймуните резус са чувствителни към много от същите условия, които се срещат при хората. Най-често срещаните са рак, сърдечни заболявания и състояния, свързани с имунна дисфункция и възпаление и примери за всеки от тях са идентифицирани при маймуни в проучвания за стареене и CR в NIA и UW (Допълнителна таблица 4).
Циркулиращите нива на глюкоза (mg dl -1) се отчитат за мъжки и женски маймуни в UW и NIA, групирани по възраст, при които мъжките J/A включват юноши и юноши, а женските J/A включват юноши и възрастни животни и възрастни. включват животни с напреднала възраст на настъпване. Числата, отбелязани в бяло в полето, са номерата на наблюденията, допринасящи за всяка точка от данни, като данните са дадени като средна стойност ± средна стойност.
Изображение в пълен размер
Ветеринарните лекари документират физическото състояние и цялостното здраве на маймуните на всеки две години на местата за изследване и показват идентифицирани заболявания или нарушения. Възрастта, на която маймуната е диагностицирана за първи път със свързано с възрастта състояние, се използва за генериране на криви на заболеваемост (фиг. 6). Свързаните с възрастта състояния включват саркопения, остеопороза, артрит, дивертикулоза, катаракта и трайни сърдечни шумове, в допълнение към свързаните с възрастта заболявания, включително рак, диабет и сърдечно-съдови заболявания. Пропорционалното моделиране на Кокс на регресия на риска показва, че свързаните с възрастта състояния се срещат с 2,7 пъти по-висока честота при контролните животни в сравнение с CR при маймуни с UW (HR: 2,665; CI: 1,527-4,653; P = 0, 0006). В кохортата на NIA J/A условията, свързани с възрастта, са били два пъти по-високи от тези при контролните маймуни в сравнение с CR (HR: 2,091; CI: 1,169-3,641; P = 0,0125) (Допълнителна таблица 5; допълнителна фигура 2). Напредналата възраст на маймуните с стария NIA изключва откриването на първото появяване на свързано с възрастта състояние.
а ) Графиките представят първата поява на свързано с възрастта заболяване, разстройство или състояние при комбинирани мъже и жени от UW (отгоре) и NIA J/A (отдолу). Статистическите данни, свързани с тази цифра, са дадени в допълнителната информация, допълнителна таблица 4. б ) Поява на преобладаващи свързани с възрастта състояния при нечовешки примати за контролни животни и CR животни от UW и NIA (комбинирани J/A и стареене). За сравнителни проучвания ракът и сърдечно-съдовите заболявания се отчитат като честота на аутопсия и се изразяват като процент на мъртвите животни.
Изображение в пълен размер
дискусия
В заключение, проучванията на NIA и UW за нечовешко застаряване на примати и CR се отнасят до централна концепция от значение за стареенето на човека и човешкото здраве: че свързаното с възрастта нарастване на уязвимостта на болестта при приматите е податлив и че самото стареене представлява разумна цел за намеса. През последните две десетилетия се наблюдава значителен напредък в изследванията на стареенето на краткотрайни видове и изследванията на механизмите на CR са изтъкнати в тази работа. Особено информативно ще бъде да се определи степента, в която консенсусните белези на стареенето, описани в последните публикации 52, 53, също се проявяват при застаряването на приматите. Тъканите и надлъжните данни, съхранявани в хода на тези две силно контролирани проучвания на маймуни, представляват уникален ресурс, който може да се използва за идентифициране на ключови пътища, реагиращи на CR при примати, за разкриване на специфични за приматите аспекти на основната биология на стареенето и за определяне молекулярна основа за хранителна модулация на здравето и стареенето. Процесите, засегнати от CR, ще бъдат първостепенни цели за разработване на клинични интервенции за компенсиране на свързаната с възрастта заболеваемост, а идентифицирането на фактори, участващи в механизмите на CR, ще бъде от ключово значение при въвеждането на тези идеи в клиничните изследвания и здравето на хората.
методи
Грижа за животните
Спецификите на настаняването и грижите за животните са описани подробно на други места 20, 21. Накратко, всички животни се поддържат в съответствие с разпоредбите на Закона за хуманно отношение към животните от 1966 г. (Публичен закон 89–544), плюс последващите му изменения, както и стандартите, изложени в документа, озаглавен „Ръководството за грижа и употреба на Лабораторни животни “(Публикация NIH № 85-23). Стаите за животни се поддържат при ∼ 21 ° C и 50–65% влажност. Осветлението в помещението се контролира автоматично при 12-часов светъл и 12-часов тъмен график. Ежедневно животните се наблюдават за общо здраве от специализиран персонал за грижа за животните и изследователски персонал и редовно от ветеринарен персонал. Проучванията в UW и NIA са проведени в съответствие с протоколи, одобрени съответно от Университета в Уисконсин - Мадисън и Националния институт за комитети за грижа и употреба на институциите за остаряване на животните.
Статистически анализ
Наличност на данни
Наборите от данни, анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответните автори при разумна заявка.
Допълнителна информация
PDF файлове
Допълнителна информация
Допълнителни фигури и допълнителни таблици.