Според дефиницията на СЗО стерилността се отнася до състояние, при което двойка не успява да забременее в рамките на една година по време на редовен полов акт (2-3 пъти седмично). Понастоящем се съобщава, че разпространението на стерилитет е между 10 и 15% (1). Статията предоставя преглед на най-често срещаните ендокринопатии във връзка с нарушения на плодовитостта.
Правилното функциониране на оста хипоталамус-хипофиза-яйчници е предпоставка за редовен овулаторен цикъл с последваща възможност за оплождане. В допълнение към нарушенията на хипофизата и яйчниците, ановулацията може да бъде причинена от дисфункция на щитовидната жлеза, както и дисфункция на надбъбречната жлеза. При жените овулаторната дисфункция е най-честата причина за стерилитет.
Нарушения на хипофизата
Хиперпролактинемия
Хиперпролактинемията е най-честата хипофизна ендокринопатия. Концентрацията на пролактин в човешкото тяло е силно променлива и лесно реагира на различни ситуации от ендо- и екзогенна природа. Физиологично повишен пролактин се открива по време на сън, след хранене, но също така и по време на хипогликемия, след стимулация на зърната, след полов акт, по време на бременност и по време на кърмене. Пролактинът също се увеличава по време на тренировка и стрес.
Употребата на много лекарства може да причини намаляване на секрецията на допамин и последваща хиперпролактинемия. Следователно еднократното повишаване на нивата на пролактин може да не показва патология. Увеличаването на пролактина над 2,5 пъти над нормата се счита за клинично значимо. Най-честата причина за патологична хиперпролактинемия са туморите на хипофизата. Около 40% от всички тумори в тази област са пролактиноми (2). Това са аденоми, произвеждащи пролактин. Това са почти винаги доброкачествени тумори. Разграничаваме микроаденомите (по-малко от 10 mm) и макроаденомите (повече от 10 mm). Именно микропролактиномите са най-често диагностицирани при жени в детеродна възраст, тъй като причиняват менструални нарушения и свързаните с тях нарушения на плодовитостта. Размерът на пролактиномите най-вече корелира със стойностите на повишения пролактин. Хиперпролактинемията също се причинява от процесите на разширяване на хипоталамо-хипофизната област, които притискат стъблото на хипофизната жлеза, като по този начин блокират доставката на допамин.
Повишаването на пролактина е често срещано при ендокринопатии като хипер- или хипотиреоидизъм и хиперандрогенен синдром. Други причини включват възпалителни и грануломатозни заболявания (напр. Туберкулоза, саркоидоза), хронична бъбречна недостатъчност, чернодробна цироза, засягане на предната коремна стена (напр. Херпес зостер, дерматит). Клинично повишеният пролактин при жените се проявява най-често чрез менструални нарушения (нарушения на лутеалната фаза, нередовна овулация или ановулация, олигоменорея до аменорея и свързана стерилност). (1) Друг симптом е галакторея, която се среща при около една трета от пациентите. Вторичният дефицит на естроген при жените може да причини диспареуния, свързана с атрофична вагинална лигавица. Хиперпролактинемия често се открива при повтарящи се аборти.
Основата на диагнозата е определянето на нивото на пролактин - при поддържаните стандартни условия за събиране. Венозна кръв трябва да се събира не по-рано от един до два часа след събуждането, не по-рано от един час след хранене. Контактът със зърната на гърдата трябва да се елиминира преди събирането и пациентът не трябва да бъде изложен на стресови ситуации. Референтните стойности на пролактин могат да варират леко в различните лаборатории, като 3-30 ng/ml се считат за нормални за нивата на пролактин при жените. Ако се установи лека хиперпролактинемия, препоръчително е да се препоръча на пациента да вземе контролна проба или да вземе две до три проби на интервали от 20-30 минути. Съществена част от диагностичния процес при жени с високи нива на пролактин са образните методи - КТ, ЯМР на мозъка, като в същото време е необходимо да се изследват периметърът и очният фон.
По принцип лечението на хиперпролактинемия е показано, когато са налице клинични прояви. Лечението се изисква от всички пациенти с макроаденом и повечето пациенти с микроаденом. Според някои автори лечението с микророденом се изисква само ако причинява стерилитет, значителна галакторея или продължителен хипогонадизъм (1). При жени, лекувани от безплодие, лечението може да започне дори при леко повишени нива на пролактин. Консервативна терапия - лекарството по избор са допаминергичните агонисти (бромокриптин, тергурит, каберголин). Поради възможността от чести нежелани реакции като гадене, повръщане, главоболие, световъртеж и други, терапията трябва да започне от минималната ефективна доза, която може да се даде преди лягане. Критерият за успех на терапията при стерилни пациенти е възстановяването на менструалния цикъл и овулацията, докато не е необходимо да се стремим към пълна нормализация на нивата на пролактин. Хирургичната терапия е показана при тумори, резистентни към медикаментозна терапия, при трайно увреждане на визата и при злокачествени пролактиноми.
Синдром на Шийхан
Това се случва във връзка с перипартален или следродилен кръвоизлив и шок, когато възникне исхемия на хипофизната тъкан. Клинично този синдром се проявява с неуспех на лактацията, загуба на коса и по-късно вторична аменорея. Други симптоми включват хипотония, умора, загуба на енергия и забавяне на рефлексите. Хормонозаместителна терапия на създадения дефицит е възможна терапевтично (3).
Дисфункция на щитовидната жлеза
Това са най-често срещаните ендокринопатии сред възрастното население. Повечето заболявания на щитовидната жлеза се наблюдават при жени в детеродна възраст. Нарушенията на функцията на щитовидната жлеза са тясно свързани със стероидния метаболизъм, който може да повлияе на менструалния цикъл и плодовитостта (3).
Хипотиреоидизъм
Хипотиреоидизмът се дели на първичен и вторичен. Първичният хипотиреоидизъм е най-често срещаният вариант, в случая това е самата щитовидна жлеза, независимо дали на автоимунна или инфекциозна основа. Автоимунни заболявания на щитовидната жлеза могат да възникнат в комбинация с автоимунна преждевременна яйчникова недостатъчност, включително някаква форма на автоимунен полигландуларен синдром (напр. Захарен диабет тип 1, болест на Адисън). (3) Причината за вторичния хипотиреоидизъм е недостатъчното производство на TSH в хипофизната жлеза, което се проявява най-вече като част от панхипопитуитаризма.
Типични клинични прояви на хипотиреоидизъм са умора, забавяне на психомоторното темпо, брадикардия, запек, груба кожа, микседем, забавяне на рефлексите. При плодородните жени често се появяват менструални нарушения, които най-често се изразяват с олигоменорея. Това е описано в около 42% от случаите (4). Може да срещнем аменорея, но парадоксално е и честото кървене в смисъл на полименорея или менорагия поради ендометриална хиперплазия по време на ановулаторни цикли. Чести са и нарушенията в лутеалната фаза на цикъла. Тежкият хипотиреоидизъм често се придружава от ановулация, по-леките форми водят повече до лутеална недостатъчност. Връзката между нелекувания хипотиреоидизъм и повишения риск от спонтанен аборт също е известна, особено през първия триместър.
При диагностицирането на хипотиреоидизъм основният скринингов тест е определянето на нивата на TSH. Обикновено извършваме този преглед на всеки пациент, изследван за безплодие. В случай на повишени стойности, пациентът се изпраща на ендокринолог, който ще препоръча допълнително определяне на fT3, fT4 и антитиреоидни антитела. Лечението на хипотиреоидизъм е в ръцете на ендокринолог. Избраното лекарство е синтетичен тироксин. Проследяването на ефективността на терапията трябва да се извършва чрез редовно определяне на серумните нива на TSH.
Тиреотоксикоза
Това състояние се причинява от излишък на хормони на щитовидната жлеза. Най-честата причина е болестта на Грейвс, автоимунно свръхпроизводство на хормони на щитовидната жлеза - хиперфункционален аденом. Преобладаващата клинична проява е повишен метаболизъм (безпокойство, безсъние, загуба на тегло, намалена толерантност към топлина, повишено изпотяване, миопатия, хепатопатия, остеопороза). Проявите в фертилна възраст отново са свързани с нарушения на менструалния цикъл, докато при пациенти откриваме олигоменорея или полименорея, ановулацията е често срещана.
Диагнозата се потвърждава от намаляване на TSH с едновременно увеличение на fT3 или fT4. Друга придружаваща лабораторна находка е повишаване на SHBG, повишаване на плазмените концентрации на андроген. Средната концентрация на прогестерон в лутеалната фаза може да бъде намалена.
Терапията е медикаментозна или хирургична. Тиреостатиците са в основата на медикаментозното лечение. Хирургичното лечение е показано в случай на неуспех на фармакологичната терапия или чести рецидиви. Препоръчва се пациентът да планира бременността само след като щитовидните хормони се нормализират. По време на бременност са необходими редовни ендокринологични прегледи.
Надбъбречни нарушения
Надбъбречните жлези, като сдвоени ендокринни жлези, са важна част от оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. В надбъбречната кора се произвеждат стероидни хормони (минералокортикоиди, глюкокортикоиди, андрогени). Производството на тези хормони се регулира от хипофизната жлеза, чрез ACTH. Нарушенията, засягащи целостта на процесите на производство и секреция на хормони на всяко ниво, могат да доведат до ановулация и нарушения на плодовитостта при жените. Основните заболявания на надбъбречната кора, които причиняват хормонален дисбаланс по отношение на прекомерно или недостатъчно производство на стероидни хормони и последващи репродуктивни нарушения, включват адренокортикална недостатъчност (болест на Адисън), синдром на Кушинг и вродена надбъбречна хиперплазия.
Вродена надбъбречна хиперплазия
Причинява се от липса на ензими, участващи в синтеза на стероидни хормони. Заболяването води до нарушения в производството на хормоните кортизол и алдостерон - с патологично повишено производство на прекурсори - възникващи преди ензимния блок. В 90% от случаите има 21-хидроксилазен дефект (3). Понастоящем повечето автори разграничават две основни форми на заболяването, а именно вродена надбъбречна хиперплазия и късно установена форма.
Вродена надбъбречна хиперплазия (CAH) - класическа форма
Той се проявява клинично преди раждането чрез вирилизация на външните гениталии. Ензимен дефект може да се прояви в глюкокортикоидната и в същото време минералокортикоидна поредица. Резултатът е намалено производство на кортизол и алдостерон. На второ място, увеличава се секрецията на ACTH. Това води до масивно натрупване на прогестерон, 17-ОН-прогестерон и андрогени, което причинява вирилизация на външните гениталии (женски псевдохермафродитизъм). Ако CAH не се лекува, вирилизацията продължава след раждането. Настъпва преждевременно затваряне на прорезите за растеж и пациентите са ниски (3). Може да се развие преждевременен пубертет. Откриваме хирзутизъм, акне. Менструалният цикъл на тези пациенти е нередовен, обикновено се развива олиго- до аменорея. Основата на лабораторната диагностика е определянето на 17-OH-прогестерон в серума или урината. Също така откриваме ниски нива на кортизол, повишен тестостерон и андростендион. Нивата на алдостерон могат да останат непроменени или намалени. В неясни случаи е възможно да се използва тест за стимулиране на ACTH (след стимулация се повишава концентрацията на 17-OH - прогестерон). В Словашката република се извършва задължителен скрининг за новородени, за да се изключи болестта.
Късно на снимачната площадка - некласическа форма
Клиничните прояви започват след пубертета. Тази форма на заболяването е най-често срещана. Проявите започват от детството до юношеството, в крайна сметка заболяването може да се прояви само в криптогенна форма и да се прояви в нарушения на менструалния цикъл и плодовитост. В тази форма не откриваме нарушения в минералокортикоидната линия. В клиничните прояви преобладават акне, хирзутизъм, увеличен клитор, менструални нарушения, ановулация. За разлика от класическата форма, концентрациите на 17-OH са склонни да бъдат-
-прогестерон нормален или само леко повишен. Тестът за стимулиране на ACTH обаче показва патологични стойности. Терапията също е заместима. Необходимите дози глюкокортикоиди обаче са по-ниски, отколкото при конвенционалната форма.
Болест на Адисън
Периферната (първична) форма на адренокортикална недостатъчност (болест на Адисън, хипокортикализъм) е заболяване, което е резултат от диспропорция в производството и секрецията на стероидни хормони на надбъбречната кора. Характерен е дефицитът на глюкокортикоиди, минералокортикоиди и андрогени (хипоандрогенизъм). Това несъответствие възниква, когато надбъбречната кора е пряко засегната от патологичния процес. Увреждането на кората в повечето случаи се причинява от автоимунно засягане на надбъбречните жлези (80%), метастатични лезии, лимфом, надбъбречен кръвоизлив, амилоидоза, хемохроматоза, вродена надбъбречна хиперплазия.
Диференцирано диагностицираме тумори на надбъбречната кора, първична яйчникова недостатъчност и други полигландуларни синдроми. Заболяването може да имитира дългосрочна терапия с глюкокортикоиди и затихване на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза. Заместителна терапия - използване на глюкокортикоиди в дози, имитиращи циркадни ритми, използване на минералокортикоиди, минерална корекция и добавки на андроген (5).
Синдром на Кушинг
Друго надбъбречно заболяване, което застрашава репродуктивната функция на жената, е основната (периферна) форма на синдрома на Кушинг. Синдромът на Кушинг се причинява от дългосрочно повишени нива на кортизол в кръвта. Най-честата причина за заболяването (98% от случаите) е едностранният тумор на надбъбречната кора, произвеждащ кортизол. Друга причина за синдрома на Кушинг може да бъде двустранната хиперплазия на надбъбречната кора, когато стимулирането на кората, хиперсекрецията на кортизола и последващата хиперплазия, причинени от активирането на т.нар. аберрантни рецептори на надбъбречната кора (5). Характерните клинични прояви включват затлъстяване в областта на корема, шията и лицето (бича шия и полумесец), чуплива кожа, кожни хематоми и инфекции, лилави стрии, артериална хипертония, нарушен глюкозен толеранс, повишена инсулинова резистентност и захарен диабет. Акнето, хирзутизмът и дори вирилизацията могат да се появят в резултат на настоящото свръхпроизводство на андроген (по-силно изразено при карциноми). Високите концентрации на циркулиращ кортизол отслабват регулаторната ос на половите жлези (хипогонадизъм) с времето, причинявайки вторични нарушения на менструалния цикъл до аменорея (5).
Диагнозата използва изследване на кортизол в урината, проследяване на неговия циркаден ритъм (липсва нощното му спадане). Анализът за потискане на дексаметазон тества обратната регулация на секрецията на кортизол. Плазмените концентрации на АСТН се определят при диференциална диагноза. Туморната терапия е хирургична (адреналектомия). След двустранна адреналектомия пациентите са хипокортикални и са зависими от доживотни добавки за стероиди през целия живот. С подходяща заместителна терапия се възстановява хормоналният баланс, а оттам и менструалният цикъл и плодовитостта на жената. При неоперабилни тумори лекарствената терапия с митотан е настроена да инхибира стероидогенезата (5).
Хиперандрогенен синдром (синдром на поликистозните яйчници)
HAS е хетерогенен синдром, който се проявява с разнообразни клинични прояви, както и ендокринни и метаболитни аномалии. Дефиницията на този синдром се е променяла няколко пъти в миналото. СПКЯ се определя като повишено ниво на андрогени с нарушения на менструалния цикъл по смисъла на олиго- или аменорея. Под хиперандрогенемия имаме предвид повишени нива на тестостерон, андростендион или DHEA, DHEAS.
Диагнозата на СПКЯ се подкрепя от типично USG изображение, което преди е било дефинирано като наличие на 10 или повече малки фоликули с диаметър 2-8 mm, обикновено отложени подкапсулно в комбинация с увеличена строма. Понастоящем откриването на 25 или повече фоликула в един яйчник или обема на яйчника над 10 ml, определено от надлъжния диаметър, дебелина и ширина на яйчника, се счита за изображение на PCO (7) (Фигура 1).
Според диагностичните критерии на ESHRE (Европейско общество за човешка репродукция и ембриология), изложени в Ротердам през 2003 г. (8), два от следните симптоми са достатъчни за поставяне на диагноза:
- поликистозни яйчници,
- клинични прояви на хиперандрогенемия или лабораторна хиперандрогенемия,
- олиго- или ановулация.
СПКЯ е една от най-честите ендокринопатии при жени в детеродна възраст. Според ESHRE разпространението е посочено на 2 - 20%.