Целта на скрининга за хемокоагулация е да се открие нарушение в системата за съсирване на кръвта и да се изяснят причините или рискът от усложнения на кървенето. Често е посочен преглед, който лекарите предписват в различни набори, от един параметър до пълен набор от прегледи. В тази статия искам да представя информативната стойност на отделните тестове и критериите за тяхното посочване.
Малко въведение в теорията
Основната роля на коагулационната система е да поддържа кръвната кръв вътре в съдовата система. Системата за хемостаза, която има 2 основни фази, е отговорна за спирането на кървенето.
1. Първична хемостаза
- Рефлекторна вазоконстрикция
- Адхезия, активиране и агрегиране на тромбоцитите
2. Вторична хемостаза
- Хемокоагулация
- Инхибиране на коагулацията
- Тромболиза и възстановяване на увредена тъкан
Вазоконстрикцията на ранен съд е основен рефлексен отговор, който има за цел да намали загубата на кръв, да забави притока на кръв и да осигури условия за окончателно спиране на кървенето. Тромбоцитите, чрез сцеплението си на мястото на нараняване (с участието на фактор на фон Вилебранд), образуват т.нар. първична хемостатична запушалка, която допълнително забавя изтичането на кръв и създава активна повърхност, върху която се активира хемокоагулацията и окончателен кръвен съсирек се затваря, затваряйки мястото на раната.
По този начин хемокоагулацията е само една от тези фази. Системата се състои от относително сложна структура - каскада от фактори, които чрез взаимно активиране водят до образуването на фибринов съсирек. В случай на леки наранявания на малки съдове, понякога е достатъчна само първична хемостаза за спиране на кървенето, без да се активира коагулационната система. За повечето наранявания обаче е необходима система за коагулация.
В момента процесът на хемокоагулация се описва от две теории.
1. По-стара теория описва образуването на кръвен съсирек в резултат на постепенното активиране на отделни фактори на каскадата. Според метода на активиране той е разделен на два клона - вътрешен и външен и краят е общ клон. Външният клон се задейства от тъканния фактор, освободен след травма (дори след хемолиза, той също се изразява във възпаление и тумори). Тъканният фактор е смес от тромбопластин и фосфолипиди и активира фактор VII в присъствието на Са 2+. Вътрешният клон се активира при контакт с колаген и фосфолипиди след увреждане на непрекъснатостта на съдовия ендотел. Каскадата започва с прекаликреин и фактор XII, постепенно се активират фактори XI, IX, VIII и V. Полученият продукт на активиране както на външния, така и на вътрешния клон е активиран фактор X в общия клон. Фактор Xa, ускорен от фактор Va, активира протромбина и полученият тромбин след това превръща фибриногена във фибрин. Тази теория със своята яснота дава по-добра представа за процеса на хемокоагулация, но не описва точно действителните събития, предшестващи образуването на кръвен съсирек.
2. Най-новата теория по-добре описва целия процес на образуване на кръвни съсиреци, тъй като протича in vivo. Той е разделен на 3 фази, като активирането на фактор VII и полифункционален тромбин играят решаваща роля в цялата система.
- Първият е инициираща фаза, където фактор VII и тъканният фактор са основните участници. Те, заедно с фактор IX, произвеждат активен фактор X. Фактор Xa след това директно активира протромбина, за да произведе тромбин.
- Тромбинът е отговорен за хода на втория фаза на усилване, тъй като активира фактори XI, VIII и V, активира тромбоцитите, съдовия ендотел, моноцити и неутрофили, експресиращи тъканния фактор, активира и фибринов стабилизиращ фактор (фактор XIII), протеин С (инхибитор на коагулацията) и TAFI (инхибитор на фибринолизата). Резултатът от действието на активния тромбин е ускоряването на процеса на активиране на цялата каскада, създаването на реакционни повърхности със свързани активни фактори, което осигурява локализирането на процеса.
- Фаза за промоция е последният, актьорите са активен фактор Xa с фактор ускорител Va. Резултатът е огромно производство на тромбин и превръщане на фибриноген във фибринова мрежа, променяща се чрез действието на фактор XIII върху стабилен кръвен съсирек.
Недостигът или дисфункцията на един фактор води до затихване или дисфункция на цялата каскада, проявяваща се с невъзможност за спиране на кървенето след травма или дори от спонтанни епизоди на кървене.
Скринингът за хемокоагулация е набор от тестове, които показват хемокоагулационния статус на пациента и по този начин помагат за изясняване на причините за състояния на кървене или потенциално риск от усложнения от кървене.
Изследването на активирано парциално тромбопластиново време (APTT) и протромбиново време (PT) е съществена част от скрининга за хемокоагулация. Тези тестове включват изследване на функцията на всички фактори на коагулационната каскада с изключение на фактор XIII. За по-подробни тестове можем да добавим изследвания на фибриноген (Fbg) или тромбиново време (TT), които директно улавят способността и ефективността на образуването на фибринов съсирек. Трябва също така да се изследва броят на тромбоцитите, необходим както за първична хемостаза, така и за хемокоагулация. Изследването на D-димери също е важно при диференциалната диагноза на тромбоемболичните състояния.
Кога да се посочат изследвания за хемокоагулация?
Скринингът е показан при пациенти с продължително кървене след нараняване или операция, спонтанно кървене от кожата или лигавицата или други кръвоизливи с неясен произход. Той открива нарушения на хемокоагулацията при хронични чернодробни заболявания, при използване на хормонална контрацепция, при бременност, при усложнения при раждане и други остри състояния, като дисеминирана вътресъдова коагулация (DIC) и други подобни. Също така използваме индивидуални скринингови тестове за коагулация, за да наблюдаваме антикоагулационното лечение. Скринингът на хемокоагулацията винаги е част от предоперативните изследвания и може да бъде показан и като скринингов преглед при пациенти с лична история на епизоди на кървене или фамилна анамнеза за нарушения на кървенето.
Изследвания за хемокоагулация - значение на прегледите
Активирано частично тромбопластиново време (APTT) следи активността на факторите на съсирване във вътрешното разклонение. Той показва висока чувствителност към дефицита на фактори VIII, IX, XI, XII, V, II и фибриноген (FI), както и прекаликреин (ПК) и кининоген с високо молекулно тегло (HMWK). Принципът на теста е активирането на вътрешния клон на коагулацията (прекаликреин и фактор XII) чрез добавяне на фосфолипиди (цефалин) и последващо измерване на времето на съсирване след повторно калифициране на плазмата. Резултатът се изразява като отношение на времето на съсирване на пациента към нормалната плазма APTT-R. Нормалната стойност на APTT-R е между 0,8 - 1,2, което представлява нормалната функция на съсирването на кръвта. Трябва обаче да се отбележи, че удължаването на времето за изпитване APTT настъпва само когато наблюдаваният фактор падне под 50%.
Протромбиново време (тромбопластиново време, бърз тест) наблюдава външната система за хемокоагулация. Тестът следи правилната функция на факторите на коагулация II, V, VII, X и фибриногена. Измерва се времето, необходимо за образуването на кръвен съсирек след добавяне на тъканния фактор като активатор и последващо повторно калцифициране на плазмата. Резултатът се изразява като съотношение протромбин - PT-R (съотношение на времето за вземане на проба от пациента към контролното време) или, в случай на мониторинг на кумарин, като международен стандартен коефициент (INR). Нормалната стойност е между 0,8 - 1,2.
Тромбиново време следи превръщането на фибриноген във фибрин. Измерва се времето, необходимо за образуване на кръвен съсирек след добавяне на определено количество тромбин като активатор и след повторно калифициране на плазмата. Резултатът се изразява като съотношение на тромбин - TT-R (съотношение на времето за вземане на проба от пациента към контролното време). Нормалната стойност е между 0,8 - 1,2.
Фибриноген (Клаус) е метод на коагулация за определяне на нивата на фибриноген. Скоростта на образуване на фибринов съсирек е пряко пропорционална на плазмената концентрация на фибриноген. Стандартизиран тромбинов реагент се използва като активатор, повечето анализи съдържат хексадиметрин бромид, което позволява да се определи нивото на фибриноген дори в присъствието на хепарин. Концентрацията на фибриноген се отчита от калибрационната крива. Нормалната стойност при възрастни е между 1,8 - 3,8 g/l.
За изследване на концентрацията D-димери използва се имунохимичен тест с латекс-аглутинация. Повишени нива на D-димери се откриват при всички заболявания с повишена коагулационна активност, например TECH, DIC, хиперкоагулируеми състояния, IM, CMP, ICHDK, но също така и при бременност, след раждане, след наранявания, хирургични процедури и при злокачествени заболявания. Повишените нива на D-димери след прекратяване на антикоагулантната терапия представляват повишен риск от рецидив на ТЕХ. Също така при сърдечни пациенти след ИМ, повишените нива на D-димери представляват повишен риск от усложнения и неблагоприятна прогноза.
При диагностицирането на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия, D-димерът има висока чувствителност, но ниска специфичност. Чувствителността е 93%, а специфичността 25% за TECH. Отрицателната стойност на теста е важна за изключването на тромбоемболия, отрицателната стойност изключва TECH в 99,5%. D-димерът е реагент с остра фаза, неговото неспецифично нарастване може да се наблюдава след травма, операция, бременност, възпаление, чернодробни заболявания, системни заболявания, рак и по-напреднала възраст. Нивата на D-димера обикновено са повишени при пациенти, които наскоро са хоспитализирани.
Състояния и заболявания, които могат да бъдат открити чрез скрининг на хемокоагулация
Хемофилия A/B е вроден дефицит на коагулационен фактор VIII или IX. Тежките форми с ниво на фактор VIII/IX под 1% се диагностицират при кърмачета. Проявява се чрез спонтанно кървене, главно в ставите и мускулите. По-леките форми могат да бъдат диагностицирани и в зряла възраст, с усложнения от кървене след нараняване или след операция. Основната проява е увеличаване на APTT-R. Тежкият хемофилик има APTT съотношение 2,0-3,5 или повече по време на диагностицирането. Хемофилията е болест на момчетата, но удължаване на АЧТВ с липса на фактор VIII/IX се среща и при женски носители.
Хемофилия C. е вроден дефицит на фактор XI, засяга и двата пола и, за разлика от хемофилия A/B, се проявява по-скоро чрез лигавично кървене, епистаксис, хематурия, менометрорагия или следоперативно кървене. Хващаме болестта при удължаване на APTT-R.
Болест на фон Вилебранд е една от най-често срещаните коагулопатии. Причинява се от дефицит или разстройство на фактора на фон Вилебранд, чиято роля е да се свързва с протеини (фактор VIII), колаген и клетъчни повърхности, където улеснява адхезията и агрегацията на тромбоцитите на мястото на увреждането. Той има много подтипове, удължаване на APTT се наблюдава главно при тип I. Проявява се с кожен, лигавичен или тежък менструален цикъл
кървене.
Придобити хемофилия е рядко, но много опасно, често смъртоносно заболяване. Дефицитът на фактор VIII (по-рядко фактор IX) се причинява от автоантитела, насочени срещу този фактор. Основната проява е дву- до трикратното удължаване на APTT-R. Среща се най-много при възрастните хора и за разлика от хемофилия A/B се проявява главно в кожни и лигавични кръвоизливи и усложнения от кървене след операция.
Лупус антикоагулант, антифосфолипидни антитела те придружават най-често срещаните системни заболявания като SLE, RA, синдром на Sjögren и могат да се появят предимно в контекста на антифосфолипиден синдром или дори преходно след някои вирусни и бактериални инфекции. Антифосфолипидният синдром е тромбофилен синдром, проявяващ се с артериална и венозна тромбоза. Основната проява е удължаването на APTT-R, което не е свързано с кървене. Антифосфолипидните антитела са отговорни за патологията на APTT-R и реагират с фосфолипидния активатор (цефалин), за да забавят реакцията.
Констатации за резултатите от изследванията на хемокоагулацията при антикоагулационно лечение
ако е антикоагулантна терапия ефективно, се проявява в патологията на тестовете за хемокоагулация.
Нефракциониран хепарин (UFH) има много силен анти-IIa ефект и се прилага интравенозно удължава главно APTT и TT, по-малко PT. APTT се използва за проследяване на хепариновата терапия, за ефективно и безопасно лечение удължаването трябва да бъде приблизително удвоено, при болусно приложение тези тестове са неизмерими след приложение. При профилактично приложение на малки дози подкожно, патологията на APTT обикновено не се наблюдава.
Хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH) е хепаринова фракция с по-изразен анти-Ха ефект, той се прилага подкожно профилактично и терапевтично. При повечето пациенти не наблюдаваме удължаване на APTT или TT или само леко удължаване на тези тестове във времето след прилагането. Въпреки това, при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност, LMWH се натрупва, като APTT и TT се удължават, което показва риск от предозиране. По-подходящо е обаче да се използват тестове за активност на анти-Ха за наблюдение на лечението.
Варфарин е ефективен орален антикоагулант. Ефектът се основава на нарушаването на синтеза на фактори II, VII, IX и X чрез индуциране на хиповитаминоза К. При ефективно лечение ПТ, особено APTT, се удължава. Протромбиновото време е пряко пропорционално на активността на протромбиновите комплексни фактори и поради това се използва за наблюдение на ефекта от лечението. По-подходящо е да се използва стойността на INR за наблюдение на лечението с кумарин. Ефективната антикоагулантна терапия има PT стойности, удължени 2-3 пъти (INR 2.0-3.0).