Бременността е труден период за хемостатичната система. Хемостазата пречи на процеса на бластоцистна имплантация и плацентация. Поддържа оптимален приток на кръв към плацентата, осигурява бързо и адекватно съсирване по време на раждането. Много коагулационни протеини се експресират в началото на ембрионалното развитие и играят роля извън коагулацията и влияят на клетъчната пролиферация и диференциация. Вродената и придобита тромбофилия се считат за рисков фактор за репродуктивна недостатъчност и усложнения при бременност. Липсват обаче сериозни доказателства за връзка на неблагоприятните резултати от бременността с тромбофилия по време на бременност.
Промени в хемостазата по време на физиологична бременност
Бременността е придружена от повишен коагулационен потенциал, намален антикоагулантен потенциал и намалена фибринолиза, така че това състояние може да се определи като протромботично състояние. Промените в хемостазата са насочени към а) предотвратяване на кървене по време на имплантиране на трофобласт и раждане, б) оптимален приток на кръв към плацентата, поддържане на ламинарен поток в междуворниковото пространство, в) предотвратяване на изтичането на околоплодна течност и намаляване на акушерското кървене . Промените в хемостазата по време на физиологична бременност са посочени в таблица №. 1.
Система за коагулация
Концентрациите на фактори на кръвосъсирването VII, VIII, IX, X, XII, фибриноген и фактор на фон Вилебранд (vWF) са значително увеличени през цялата бременност. Протромбинът и фактор V са непроменени. Фактор XIII се увеличава в ранния етап на бременността, като постепенно намалява до 50% по време на раждането. Намаляването на фактор XI вероятно се дължи на увеличена консумация и/или физиологично намаление като противовес на нарастването на други фактори на коагулацията. (1) По време на физиологична бременност, производството на тромбин се увеличава и тромбоцитите показват повишена склонност към агрегиране in vitro след приложение на агонисти. Ефектът на активираните тромбоцити върху плацентацията е различен от тяхната хемостатична функция. Тромбоцитите на майката на повърхността на ендоваскуларния трофобласт, активиран от извънклетъчния матрикс, освобождават разтворими фактори, чрез които те насърчават миграцията и диференциацията на екстравилозния трофобласт. Те подпомагат проникването на трофобласта в спиралните артерии и по този начин допринасят за физиологичното ремоделиране на кръвоносните съдове. (2, 3) Общият фибринолитичен капацитет е намален по време на бременност, но се нормализира бързо след раждането.
Инхибитори на коагулацията
Хепариновият кофактор II и алфа-1-антитрипсин са повишени. Тромбомодулинът (TM) се увеличава непрекъснато през цялата бременност с бърз спад след раждането. Нивото на свободния PS е намалено и значителното му намаляване е по време на цезарово сечение и по време на инфекция. Повече от 50% от физиологичните бременности развиват резистентност към активиран протеин С (APC резистентност) от 20 седмица. Смята се, че промените в концентрацията на естествени инхибитори служат за поддържане на баланса на коагулацията и фибринолизата. Инхибиторът на тъканния път (TFPI) регулира нивата на тъканния фактор (TF) и локалната плацентарна хемостаза. TFPI присъства и в околоплодната течност. Все още не е известно дали има роля само в коагулацията или е свързана и с ембрионалното развитие.
Инхибиторът на плазминогенния активатор тип 1 (PAI-1), освободен от ендотелните клетки и плацентата, се увеличава 3-4 пъти в последната фаза на бременността. PAI тип 2 (PAI-2), чийто основен източник е плацентата (вилозни клетки), се открива в плазмата през първия триместър на бременността, концентрацията му постепенно се увеличава и достига максимални стойности (160 mg/l) по време на раждане. Активираният от тромбин инхибитор на фибринолиза (TAFI) се увеличава през третия триместър на бременността. (4)
Промени в маточно-плацентарната циркулация
Нормалното развитие на плацентата и адекватното кръвообращение на майката са от съществено значение за успешната бременност. Плацентарните съдове (от страна на майката или плода) са динамични структури, които са значително повредени в случаи на анормална плацентация и инвазия на трофобласти. Трофобластът има свойства на ендотелните клетки и може да регулира скоростта на активиране на коагулационната каскада в интервилното пространство. Трофобластните клетки експресират на повърхността си хепаран сулфат, PC, PZ, които служат като антикоагулант и който поддържа ламинарен кръвен поток през интервилното пространство. За разлика от ендотелните клетки в други органи, трофобластът все още представлява активната плацентарна изоформа на TF. Тази изоформа има по-висок афинитет към фактор VIIa и може да доведе до повишено активиране на коагулационната каскада. Един от основните патологични процеси, наблюдавани при всички усложнения на бременността, е тромбоза и съдови аномалии на плацентата във фетоматерната връзка. (5, 6)
Промени в хемостазата и усложненията на бременността
Хемостазата е важна част от защитните системи на организма, които се активират от различни различни патофизиологични механизми в отговор на различни стимули и участва в патогенезата на усложненията на бременността (прееклампсия, вътрематочно забавяне на плода, мъртво раждане, преждевременно раждане, преждевременно оттичане на околоплодната течност) . Повишеното активиране на коагулацията и повишеното генериране на тромбин допринасят за развитието на тромботични лезии в маточно-плацентарната циркулация. Счита се, че повишеното образуване на тромбин е резултат от няколко механизма: 1. децидуално кървене (кръвоизлив) с образуване на ретро-плацентен съсирек, 2. инфекция/възпаление на околоплодната течност, 3. повишен системен възпалителен отговор на майката, 4. дефицит на антикоагулантни протеини.
По време на бременност тромбинът засяга много системи: 1. стимулира секрецията на матрична металопротеиназа (ММР) от десетични клетки, която може да разгради извънклетъчния матрикс на хориоамниотичната мембрана, 2. активира миометриума и маточните контракции, което може да доведе до преждевременно раждане, 3. има инхибиторен ефект върху продуцирането на TFPI ендотелни клетки, 4. в комплекс с TM и PC системата контролира растежа и оцеляването на трофобластните клетки и поддържа антикоагулантните свойства на плацентарните клетки. Повишеното производство на тромбин участва в патогенезата на усложненията на бременността. (7)
Плацентата (синцитиотрофобласт) е богат източник на TF, чието ниво се регулира, за да се осигури баланс между TF с прокоагулант ефект и TFPI с антикоагулант ефект. Недостатъчното инхибиране на TF уврежда имплантацията, активира плацентарната хемостаза, увеличава локалната прокоагулантна активност, което влияе неблагоприятно върху развитието на ембриона. TB-TFPI дисбалансът участва в патогенезата на усложненията на бременността. (8) Протеогликаните (PG), експресирани в плацентата, имат антикоагулантни, противовъзпалителни и проангиогенни свойства. Намалената експресия на PG увеличава производството на плацентен тромбин, което влияе неблагоприятно на ангиогенезата и възпалителния отговор при жени с прееклампсия и вътрематочно забавяне на плода.
Ендотелната дисфункция с хиперкоагулация е причина за вътресъдови микротромби. Развива се исхемия, наближава оксидативният стрес и ендотелната дисфункция се задълбочава. Този кръг на vitiosus поддържа тромбоза в маточно-плацентарната циркулация. Това води до плацентарни лезии, които се наблюдават при жени с усложнения на бременността (прееклампсия, отлепване на плацентата, IURP, мъртво раждане). В патогенезата на усложненията на бременността ендотелната дисфункция е по-важна от вродената тромбофилия. (9, 10)
Усложненията на бременността като прееклампсия, вътрематочно забавяне на плода, мъртво раждане, отлепване на плацентата, преждевременно изтичане на околоплодна течност са клинични прояви на няколко патологични процеса (инфекция, възпаление, тромбоза, ендокринни заболявания, имунологични, генетични, фактори на околната среда), патология на плацентарните съдове и повишено тромбин присъства при всички усложнения на бременността.
Вродена тромбофилия и усложнения при бременност
Ролята на тромбофилията при усложнения на бременността е обект на дискусии и противоречиви възгледи. Повечето жени с тромбофилия имат физиологична бременност. Висок процент от жените с усложнения на бременността имат тромбофилия, но общата сила на доказателствата е слаба (Таблица 2). Прякото доказателство за връзката се отнася до високо разпространение на тромбофилия при жени с усложнения на бременността, а косвените доказателства се основават на лабораторни и хистологични находки: активиране на коагулацията, повишен тромбин-антитромбинов комплекс, повишени нива на тромбоксан, намалени нива на простациклин, ендотелна стимулация и ендотелиална стимулация./инфаркт на плацентата, тромбоза на интервилозни, спирални артерии. Тези промени обаче не са специфични, те са и при жени без тромбофилия. Усложненията на бременността почти винаги са свързани с исхемични лезии, инфаркт на плацентата и съдова тромбоза на плацентата. Причината е нарушение на утероплацентарната циркулация, чиято етиология е многофакторна, а тромбофилията е само един от факторите, които участват в патогенезата на тези състояния (11, 12, 13).
Хемостаза и неуспешна имплантация
Една хипотеза за неуспешно имплантиране на ембрион след ин витро оплождане (IVF) разглежда ролята на вродена и придобита тромбофилия. Смята се, че инвазията на майчините съдове на синцитиотрофобласта може да бъде повлияна от локална тромбоза на мястото на имплантацията, което води до нарушаване на маточно-плацентарната циркулация, отговорно за неуспеха на имплантирането на ембриона. Неуспешните IVF цикли се дължат на много фактори, включително тромбогенността на медицинската технология поради високите нива на естроген-прогестаген, наличието на тромбогенни рискови фактори и предразположението към интраваскуларна коагулация при жени, които се нуждаят от IVF. По време на IVF настъпват промени в хемостазата. По-специално, хормонална стимулация на яйчниците, която е придружена от повишени нива на vWF, FV, FVIII, фибриноген, APC резистентност, намалена активност на естествените инхибитори на съсирването. Механизмът на повишената коагулация и неговият ефект върху IVF е неясен. Връзката между предразположението към вътресъдова коагулация и неуспешната асистирана репродукция се обсъжда. Известно е, че жените с тромбофилия имат повишен риск от спонтанни аборти и повтаряща се неуспешна имплантация.
Свързването на тромбогенните рискови фактори с абортите и повтарящата се имплантация след IVF се дължи главно на едновременната поява на няколко тромбогенни мутации и полиморфизми. (14, 15)
Хемостаза и прееклампсия
Една теория сочи към ендотелна дисфункция и дисбаланс на хемостазата. Ендотелната дисфункция води до повишена експресия на TF и повишено отделяне на кислородни радикали и антиангиогенни фактори. Взаимодействието на тромбоцитите с ендотелната клетка е нарушено. Резултатът е отлагане на фибрин, локално активиране на хемостаза върху синцитиотрофобластните клетки, утероплацентарна тромбоза, плацентарна исхемия и инфаркт на плацентата. Промените в хемостазата и фибринолизата включват повишена експресия на прокоагулантни протеини (инхибитор на плазминогенов активатор - PAI, фактор на фон Вилебранд - vWF, фибронектин, тромбомодулин), намалена концентрация на антикоагулантни протеини (AT, PC, PS), повишена концентрация на фактор VIII, увеличен оборот тромбин -антитромбинов комплекс (TAT), фрагменти 1 + 2 (F1 + 2), повишени нива на плазминоген и тромбоцитопения. (16, 17, 18)
Вътрематочна фетална изостаналост (IURP)
Смята се също, че хемостазата пречи на процеса на IURP. Ангиостатинът, антиангиогенен пептид, генериран от плазминоген, играе ключова роля. Общите находки включват тромбоза на интервилозното пространство, перилитално активиране на тромбоцитите, локално активиране на хемостазата върху цитотрофобласта и намалена локална антикоагулантна активност при променена функция на гликозаминогликаните в плацентата.
Придобита тромбофилия и усложнения при бременност
Бременност плацентарни съдови усложнения, причинени от антифосфолипидни антитела (APA) водят до плацентарна недостатъчност и включват прееклампсия, вътрематочно забавяне на плода, преждевременно раждане, спонтанни аборти преди 10-та седмица от бременността и мъртво раждане. Механизмът на действие на APA е разнообразен. APA засягат ендотелните клетки, апоптозата, функцията на тромбоцитите, синтеза на простагландини, PC, PS, PZ активност, ендотелния PC рецептор (ERPC), активирането на комплемента с последващо освобождаване на тумор некротизиращ фактор алфа (TNF-α), медиират нарушаването на анексин A5 и неговата неспособност да се свърже с повърхността на трофобласта, причинявайки плацентарна тромбоза, некроза и загуба на плода. APA също инхибират диференциацията и плацентацията на трофобласта. Антифосфолипидният синдром е свързан с плацентарна съдова тромбоза, широколистна васкулопатия, отлагания на фибрин в междуворниковото пространство и инфаркт на плацентата. (19, 20)
Заключение
Въпреки новите знания за ролята на хемостазата и процеса на коагулация по време на бременност, точният механизъм, отговорен за усложненията на бременността при жени с тромбофилия, не е напълно изяснен. Смята се, че локалните фактори влияят върху коагулацията, фибринолизата и плацентарните съдове. Етиологията на усложненията при бременност е многофакторна, а тромбофилията, която засилва промените в хемостазата по време на бременност, е само един от рисковите фактори за усложнения при бременност.