Хроничното чернодробно заболяване е свързано със сложни промени в хемостазата и хемограмата на пациента. Въпреки че тези промени не са сред основните хематологични заболявания, почти всеки хематолог влиза в контакт с този проблем, било в контекста на диференциална диагноза, било в консултация относно подготовката преди инвазивна хирургия. В този контекст е важно да се информира професионалната общественост за нов - може да се каже революционен - възглед за хемостазата при чернодробни заболявания.
Черният дроб играе важна роля в хемостатичната система, поради факта, че повечето протеини в хемостатичната система се образуват в хепатоцитите. От това следва, че чернодробните заболявания, водещи до развитие на чернодробна фиброза и по-късно цироза, означават развитие на промени в цялата хемостатична система и засягат първичната хемостаза, вторичната хемостаза и промените във фибринолитичната система. Тези промени традиционно се свързват с повишен страх от кървене по време на инвазивни процедури в продължение на десетилетия и пациентите често се подлагат на изискваща предоперативна подготовка. Тези опасения произтичат от резултатите от конвенционалните коагулационни тестове с типично удължаване на протромбиновото време (PT) и активираното частично тромбопластиново време (aPTT), както и от честите тромбоцитопения и кръвоизливи, наблюдавани при пациенти с чернодробна цироза.
Днес знаем, че традиционното възприемане на хемостазата при цироза на черния дроб е надминато от нов възглед, който говори за хемостаза в равновесие, посочена в английската литература като „ребалансирана хемостаза“. Фактът, че хемостазата при чернодробна цироза е „балансирана“, произтича от факта, че увреждането на хепатоцитите не само намалява синтеза на повечето фактори на коагулацията, но също така намалява синтеза на инхибитори на кръвосъсирването. За разлика от тях, активността на FVIII и фактора на von Willebrand е висока. На нивото на фибринолитичната система също са засегнати про- и антифибринолитичните процеси, което може да доведе до равновесие на нивото на фибринолиза. Тъй като това са сложни промени в цялата хемостатична система, те не могат да бъдат ограничени чрез измерване на рутинно използвани тестове за коагулация като PT и aPTT.
Промени в хемостазата при пациенти с хронично чернодробно заболяване
От друга страна, при пациенти с хронично чернодробно заболяване наблюдаваме значително увеличение на някои фактори на коагулацията, които не се синтезират в хепатоцитите. Отива първо и най-важно да се повишат нивата на FVIII и фактор на von Willebrand. Причината за тяхното увеличаване е многофакторна (2, 15). Намалените нива на FVIII при пациенти с хронично чернодробно заболяване могат да показват развитие на дисеминирана вътресъдова коагулация (15). Преглед на промените в хемостатичната система е даден в Таблица №. 1.
Горните промени в хемостатичната система представляват динамичен комплекс от взаимни взаимодействия. Лабораторните тестове, често използвани в практиката (PT, aPTT), отразяват основно активността на прокоагулантните фактори и измерват само времето до началото на процеса на коагулация. Те изглеждат недостатъчни, тъй като не могат да съдържат сложни промени в хемостатичната система при чернодробна цироза.
Анализите, способни да наблюдават общия капацитет на коагулация, се наричат глобални анализи и включват анализ на тромбоеластография и генериране на тромбин. Тези тестове са в състояние да измерват хода на целия процес на съсирване на кръвта, отразявайки съотношението между действието на прокоагулантните и антикоагулантните фактори. По този начин те са в състояние да открият тенденция към хипо- или хиперкоагулируемо състояние (10).
Тестът за генериране на тромбин (TGT) чрез измерване на ендогенния тромбинов потенциал (ETP) показа, че пациентите с хронично чернодробно заболяване са в състояние да генерират тромбин по същия начин, както здравата популация, за разлика от удължаването на PT и aPTT (5). Следователно в контекста на това знание можем да говорим върху балансирана хемостаза при пациенти с хронично чернодробно заболяване поради промени в про- и антихемостатичните процеси, както на ниво първична хемостаза, вторична хемостаза, така и в рамките на фибринолитичната система. Клинично важно откритие е, че степента на тромбоцитопения е по-значима при генерирането на тромбин, отколкото само концентрацията на факторите на коагулация (5).
Изброени обаче хемостазологичният баланс при чернодробната цироза е крехък и има по-малки компенсаторни резерви. Той може лесно да се премести както към кървящата, така и към тромбозната страна поради свързани здравни състояния (Фигура 1) (1). Остава фактът, че 20% от пациентите с чернодробна цироза поради инвазивно кървене (19), а вторият факт е, че пациентите с чернодробна цироза също имат тромботични усложнения, които са резултат, наред с други неща, от хиперкоагулируемото състояние, до което води чернодробната цироза.
Ситуации с кървене при хронично чернодробно заболяване
Въпреки че PT се удължава много по-значително при остра чернодробна недостатъчност (поради по-тежък дефицит на коагулационен фактор), отколкото при хронична недостатъчност, спонтанното кървене се отчита при по-малко от 5% (1). Едно от най-значимите кръвоизливи е кървенето от варикоза на хранопровода, което се причинява от локални съдови аномалии и повишаване на налягането в спланхничната циркулация, а не от промени в хемостатичната система.
Причините, поради които пациентите с хронично чернодробно заболяване кървят, се дължат на нарушаването на по-малко стабилен баланс в хемостатичната система. Преместването на този баланс към кървене може да отключи бъбречна недостатъчност или бактериална инфекция, които се считат за значителни рискови ситуации за кървене. Други причини за кървене са портална хипертония и ендотелна дисфункция (1, 3). Съобщава се, че порталната хипертония е основен рисков фактор за кървене при пациенти с чернодробна цироза (18).
Трябва да се подчертае, че лечението на кървене при пациенти с хронично чернодробно заболяване е взискателно, няма общи професионални препоръки, обсъжда се необходимостта от профилактично приложение на ČZP и KKF и се препоръчва предпазливост и умереност при тяхното прилагане (1, 3, 6).
Тромботични ситуации при хронично чернодробно заболяване
Традиционното схващане, че пациентите с хронично чернодробно заболяване са склонни да хипокоагулират поради продължително PT и aPTT, че те са "автоматично антикоагулирани" и по този начин защитени от тромботични усложнения, се превръща в мит. Резултатите от клинични проучвания, нови открития за хемостазата и практически опит показват, че пациентите с чернодробна цироза имат тромботични събития. Както бе споменато по-горе, прогресиращата чернодробна цироза води с течение на времето до проява на протромботично състояние (18). В комбинация с други вродени или придобити протромботични състояния, тези обстоятелства могат да доведат до тромботични ситуации.
1. Венозна тромбоемболия (ВТЕ)
Счита се, че честотата на VTE при пациенти с хронично чернодробно заболяване е относително променлива, 0,5% - 1,87 - 6,3% (3). При оценката на относителния риск от ВТЕ при пациенти с хронично чернодробно заболяване намираме противоречиви заключения. (3). През 2009 г. обаче беше публикувано голямо проучване на населението, показващо приблизително два пъти риска от развитие на VTE при пациенти с циротично и нециротично чернодробно заболяване в сравнение със здравото население. Интересното е, че не се наблюдава разлика между циротично и нециротично чернодробно заболяване по отношение на риска от ВТЕ (16). NAFLD е оценен като рисков фактор за ВТЕ (3, 16).
Пациентите с хронично чернодробно заболяване не са защитени срещу тромбоза във венозната система и последваща емболизация. Необходимо е да се знае това, особено във връзка с общоизвестни рискови фактори като обездвижване, хирургични процедури, продължителни хоспитализации, наличие на онкологично заболяване или поява на вродени тромбофилни състояния.
2. Тромбоза на порталната вена (TVP)
Честотата на TVP при пациенти с цироза на черния дроб се описва по различен начин, в зависимост от метода на изследване. По-старите ангиографски проучвания описват честотата на TVP 0,6%, ултразвукови изследвания 4,4%, компютърна томография или магнитно-резонансни изследвания 10-12%. Счита се, че честотата на TVP при пациенти с чернодробна цироза, които очакват трансплантация, е 15%, а според резултатите от аутопсията на обяснен черен дроб е до 36%. (7).
Забавеният приток на кръв към порталната вена (VP) поради ремоделиране на чернодробния паренхим при чернодробна цироза с развитието на съдова резистентност се счита за основен рисков фактор за TVP (6, 7, 8). Застоялата кръв в VP и последващата хипоксия причиняват активиране на ендотелните клетки и инициират образуването на кръвен съсирек (7). От вродените тромбофилии асоциацията на TVP и наличието на мутация в гена на протромбин G20210A изглеждат значителни (1, 6, 7, 8, 11). Наличието на мутация на протромбин G20210A в TVP при пациенти с цироза се съобщава в 34,8% от случаите, докато появата на мутация на FV Leiden се съобщава при 13% (13). Във връзка с TVP при чернодробна цироза честотата на мутация на MTHFR C677T в хомозиготно състояние често се описва като 43,5% (13). Трябва да се подчертае, че мутацията MTHFR C677T е често срещана в популацията и придобива клинично значение само при доказано повишени нива на хомоцистеин.
Миелопролиферативните неоплазми (MPN) са свързани с повишен риск от тромботични усложнения, особено атипично локализирани. Наличието на MPN в нециротични телевизори, без прояви на други злокачествени заболявания, се съобщава в 37% от случаите (9). При TVP при пациенти с чернодробна цироза, изолираното присъствие на мутацията JAK2 V617F, свързана с MPN, се открива в диапазона 17-35%, без други клинични прояви на MPN. Истинското разпространение на MPN в TVP при пациенти с цироза е неизвестно (12).
Други рискови фактори за TVP при хронично чернодробно заболяване са коремните възпаления (дивертикулит, панкреатит, холангит, възпалителни заболявания на червата), особено спленектомия (7, 8). Честотата на TVP при хепатоцелуларен карцином е 44% (9), така че е важен рисков фактор. Въпреки това, честотата на TVP се увеличава със степента на увреждане на черния дроб, оценена от оценката на Child-Pugh (3, 12), което корелира с констатацията, че при прогресираща цироза се развива протромботично състояние.
TVP води до повишен риск от неконтролирано кървене от варикоза на хранопровода, прогресията му до горната мезентериална вена е свързана с риска от чревна исхемия и чревен инфаркт, интрахепаталната прогресия причинява хепатоцитна апоптоза и допринася за прогресирането на чернодробната фиброза (3, 6) . TVP влошава смъртността през първата година след чернодробната трансплантация (3, 4, 7, 8), но не е противопоказание за тази процедура. Сериозните клинични последици от TVP са причината, поради която през последните години се обсъжда необходимостта от оптималното му лечение.
3. Артериални запушвания при чернодробни заболявания
Възгледът, че пациентите с хронично чернодробно заболяване имат рядка поява на сърдечно-съдови запушвания, също остарява. Пациентите с NAFLD имат два пъти риска от коронарни събития в сравнение със здравословното население (4, 6, 14). Етиологично се включва взаимодействието на рисковите фактори като дислипидемия, диабет, хипертония и метаболитен синдром. Пациентите с NAFLD обикновено страдат от затлъстяване и това е свързано със забавена фибринолиза, степен на тромбоцитна резистентност към антитромбоцитна терапия и повишено активиране на тромбоцитите (6). Подобно заключение е установено при цироза, причинена от алкохолно увреждане на черния дроб (6).
Тъй като броят на пациентите с NAFLD се увеличава, нараства и броят на пациентите с коронарна или мозъчно-съдова оклузия, нуждаещи се от антитромбоцитна терапия, особено при интервенционна терапия с поставяне на стент в коронарните артерии.
4. Фиброза на черния дроб
Хроничните чернодробни заболявания постепенно водят до развитие на чернодробна фиброза, която се причинява от взаимодействието на генетични и екологични фактори. Един от тях е коагулацията. Има две теории, които описват връзката между чернодробната фиброза и протромботичното състояние. Първата теория се основава на наличието на микроемболии в клоните на порталната вена поради нейната тромбоза. Микроемболизациите водят до локална исхемия, некроза и последваща фиброза на чернодробния паренхим.
Втората теория се основава на директното активиране на звездни клетки от тромбин и активиран FX (FXa) чрез група протеазни активирани рецептори (PAR). Експресията на PAR върху звездните клетки се увеличава със степента на увреждане на черния дроб. След активирането звездните клетки се трансформират в миофибробластоподобни клетки и са отговорни за възстановителните процеси в увредения черен дроб, които водят до фиброза. Тази теория се подкрепя от констатацията, че пациентите с вирусен хепатит С (HCV) и съпътстваща мутация на FV Leiden (вродено тромбофилно състояние) имат 3 пъти по-висок риск от прогресиране на фиброза, докато пациентите с хемофилия (вродено нарушение на кървенето) и HCV имат прогресираща фиброза по-бавно (1, 2, 3, 4). Прилагането на антагонисти на PAR1 при гризачи забавя прогресирането на фиброзата. Няколко проучвания сочат към по-бавен ход на химически индуцирана фиброза при гризачи, когато се прилага хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH) или антагонисти на витамин К (VKA) (2, 3). Тези наблюдения сочат към пряка връзка между генерирането на тромбин и прогресията на фиброзата.
E. Villa и съавтори съобщават за връзка между продължителното приложение на LMWH в профилактична доза при пациенти с чернодробна цироза с намалена честота на VP тромбоза, но също и с удължаване на времето до декомпенсация на цироза (20). Целта на клиничните проучвания е да се оцени ефектът от антитромботичното лечение върху развитието на фиброза при пациенти с хронично чернодробно заболяване (2, 4).
Заключение
Пациентите с цироза на черния дроб имат запазено поколение тромбин, хемостазата им е в баланс, както при здравата популация, с прогресирането на заболяването може дори да има тенденция към протромботично състояние. В контекста на новите открития цирозата започва да се означава като тромбофилно състояние. Пациентите с цироза не са защитени от тромботични събития в артериалната или венозната система. VP тромбозата изисква специално внимание, тъй като има сериозни клинични последици. Също така е важно да се отбележи, че прогресията на чернодробната фиброза може да бъде свързана с хиперкоагулируемо състояние, предизвикано от промени в хемостатичната система при прогресиращо хронично чернодробно заболяване.
Традиционното мнение, че пациентите с цироза на черния дроб кървят в резултат на промени в хемостазата, се превръща в остаряла догма. Кървенето е свързано главно с развитието на бъбречна недостатъчност, бактериална инфекция и портална хипертония. Въпросът как да се управлява подготовката на пациента за риск от кървене не е ясно отговорен. Ясно е обаче, че интензивната хематологична подготовка преди инвазивните процедури може да има обратен ефект и подходът „изчакайте и вижте“ може да изглежда рационален. Препоръчва се също така да се стратифицират рисковите пациенти с чернодробна цироза (анамнеза за кървене, тромбоза, степен на инвазивност на процедурата) и да се управлява кървенето по време на инвазивна процедура с помощта на глобални коагулационни тестове (TEG).
От гледна точка на протромботичното състояние с клинични последици (оклузивни събития, прогресия на чернодробната фиброза), антитромботичното лечение изглежда полезно, в момента се обсъжда много. Пациентите с цироза на черния дроб не трябва да бъдат изключвани от превантивната или лечебната употреба на антитромботични лекарства. Индикацията и дозировката им трябва да вземат предвид техния метаболитен път, откриването на варикозни разширения на хранопровода, наличието на бъбречна недостатъчност и степента на тромбоцитопения.