Медицинска експертна статия

  • първично генерализиран остеоартрит (PGOA),
  • кристали, свързани с артропатии,
  • преждевременна остеоартроза, причинена от наследствена остеохондродисплазия.

генетични

През 1803 г. W. Heberden описва „леко плътни възли, големи колкото малък грах“ на задната повърхност на дисталните паралелографски стави на четки. Според автора тази функция отличава Какво е остеоартрит??"title =" Какво е остеоартрит? "> остеоартрит от други ставни заболявания, включително подагра. J. Hayagarth (1805) разширява клиничното описание на възлите на Геберден и отбелязва честата им връзка с остеоартрит на други места. Bouchard допълнително описва подобни възли на дорзална повърхност на проксимални междуфалангови Използвайки термина „възли на Хеберден и Бушард“, W. Osier споделя „хипертрофичен артрит" и „деформиращ артрит" (1909). През 1953 г. RM Stecher и H. Hersh откриват разделението на възлите на Геберден между членовете на семейството и стигна до заключението, че след откриването на RM Stecher и H. Hersh, проучвания разкриват връзката на Geberden и Bushard възли с дегенеративни лезии на други стави, на базата на клиничен преглед Nada и HLA-типизиране, JS Lawrence (1977), JS Lawrence et al (1983).) предполага наличието на полигенно наследяване, а не на един дефект ген.

Фенотипният спектър на наследствения остеоартрит варира значително от леките форми, които се проявяват клинично едва след достигане на късна възраст, до много тежки, проявяващи се в детска възраст. Традиционно всички тези форми са класифицирани като вторичен остеоартрит. Сега е известно, че при някои от тези фенотипи мутациите в гените, кодиращи ECM макромолекули на ставния хрущял, водят до нарушаване на целостта на хрущялната матрица и пролиферацията на хондроцитите и регулирането на генната експресия. Тези наследствени заболявания представляват подмножество на остеоартрит, който се различава от вторичния остеоартрит.

Разлики между наследствения и вторичния остеоартрит (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

Мутация на гени, експресирани в ставния хрущял

Различни наследствени и придобити заболявания

Увреждане на структурни или функционални компоненти на ставния хрущял

Вторични прояви на заболяването, които не винаги засягат само ставния хрущял

Възможна генна терапия за коригиране на генен дефект

Лечение на основното заболяване

Хондродисплазия/остеохондродисплазия - група клинично хетерогенни заболявания, характеризиращи се с аномалии на растежа и развитието на ставния хрущял и растежната плоча. Някои HD/OXDs водят до ранното развитие на остеоартрит, клинично характеризиращ се с тежко протичане. Сред тях могат да се разграничат следните заболявания:

  • спондилоепифизиална дисплазия (SED),
  • Синдром на Stickler,
  • Дисплазия на Найсна
  • множествени епифизични дисплазии (MED),
  • метафизична хондродисплазия (MHD),
  • някои ото-спондило-метаепифизиални дисплазии (OSMED).

Наследствена дисплазия, характеризираща се с ранно начало остеоартрит (според Williams CJ и Jimenez SA, 1999)

Ранен ОА с късно начало SED (SAR) *

Основно заместване, вмъкване, изтриване

Синдром на стикер (STL1)

Подмяна на база, вмъкване

Синдром на Stickler (STL2)

Shmda MXX (MCDS)

Замяна на база, изтриване

MXD Янсена (MCDJ)

* В скоби има символи за местоположение; AD - автозомно доминиране; AR е автозомно-рецесивен.

Спондилоепифизиална дисплазия

Спондилоепифизиалната дисплазия (DMS) включва хетерогенна група заболявания с автозомно доминантно наследство, характеризиращо се с необичайно развитие на аксиалния скелет и тежки промени в епифизите на дълги кости, което често води до нанизъм. Често SED е клинично трудно да продължи, придружено от съкращаване на тялото и по-малко крайници.

При формите на SED, които се проявяват в по-късна възраст, фенотипът често се променя много малко и може да не се появи клинично до юношеството, когато се развие тежък остеоартрит. Деформацията на лумбалния гръбначен стълб може да се прояви чрез стесняване на междупрешленните дискове, платипондилия и незначителна кифосколоза. Има и аномалии на епифизите в периферните стави и ранни дегенеративни промени в тях. Най-постоянният признак на увреждане на периферните стави е изравняването на ставните повърхности на глезените и коленете, както и изравняването на междукондиларната бразда на бедрената кост. Често има аномалии на главата и шията на бедрената кост с развитието на остеоартрит на тазобедрената става, който се проявява в юношеството.

Тъй като тип II колаген - основен компонент на ECM на хиалиновия хрущял, се предполага, че причината за EDS кодира гена col1,. Първото описание на генетичната връзка между фенотипа на преждевременна остеоартроза, свързана с късни прояви на SED и проколаген тип II, гена COL 2 A, се отнася до първите регистрирани мутации COL 2 A през 1989 и 1990 г. с роднини с ранен остеоартрит, свързан с краят на SED манифеста за замяна на основния Arg519> Cys. Досега са идентифицирани четири семейства с една и съща мутация. Членовете на други фамилии с OA начало и леки EDS откриха Arg75> Cys заместване на основата, въпреки че фенотипът SED при членовете на тази група не е подобен на фенотипа на семейството заместители на цистеин в позиция 519. Представители на семейства EDS също намерете други мутации на COL 2 A -Gly976> Ser, Gly493> Ser. J. Spranger et al (1994) използват термина "колагенопатия тип 11", за да опишат наследено хрущялно заболяване на първичната мутация на тип II проколаген на гена col1.

Класическата форма на синдром на Stickler

За първи път е описана през 1965 г. от GB Stickler и съавтори, които я наричат ​​наследствена артро-офталмопатия. Синдромът на GB, описан от синдрома, се характеризира с увреждане на видимия орган и тежко дегенеративно ставно заболяване, което обикновено се развива през третото или четвъртото десетилетие от живота. Това е автозомно доминиращо заболяване с разпространение приблизително 1 на 10 000 новородени. Клиничната картина на заболяването включва късогледство, прогресивна глухота, разцепване на климата, хипоплазия на долната челюст (аномалия на Пиер-Робин) и епифизна хипоплазия. В неонаталния период рентгенографията на пациенти със синдром на Stickler увеличава епифизите, особено проксималните бедрени и дистални пищяли. В процеса на растеж се развива дисплазия на епифизната жлеза, която се проявява в неправилна осификация на епифизата и последващи дегенеративни промени.

Тъй като COL 2A се изразява в ставния хрущял и стъкловидното тяло в окото, появата на синдром на Stickler е свързана с патологията на този ген. Проучване на няколко семейства със синдром на Stickler обаче показва, че не всички семейства имат заболяване, свързано с COL 2 A. Тази форма на заболяването се нарича синдром на Stickler тип I (символ на локуса STL1).

Спектърът на клиничните прояви на синдрома на Stickler варира значително, като са идентифицирани няколко фенотипа. Сред тях е синдромът на Вагнер, който се характеризира с разпространението на поражението на очната ябълка; ОА при синдрома на Вагнер всъщност не се развива, въпреки че пациентите развиват мутация в гена COL 2 A (заместване на база Gly67> Asp). Не е ясно защо такава COL мутация само компрометира функцията на стъкловидното тяло и не засяга хиалиновия хрущял.

Друга форма на синдром на Stickler е така нареченият холандски вариант; тя се характеризира с всички класически прояви на синдрома, с изключение на увреждане на видимия орган. HG Brunner et al (1994) показа, че фенотипът на синдрома на Dutch Stickler, свързан с мутация в гена COL, A 2: доминиращата мутация е делеция на 54 базови двойки и последващи делеции на екзони M. Sirko-Osads et al (1998) ) заявява ново семейство, описано предишни автори, с подобен фенотип и генни мутации COL, и 2 (заличаване на 27 двойки основи), което подкрепя данни от HG Brunner et al (1994). Този вариант се нарича синдром на Stickler тип II (символ на локуса STL1).

Наскоро беше установено, че третото място на синдрома на Stickler се среща при членове на семейството с патологии на стъкловидното тяло и ретината, които се различават фенотипично значително от промените, наблюдавани в "класическата" версия на синдрома. Представители на това семейство са открили мутация в гена COL2A | (Gly97> заместване на база Val). Разбира се, са необходими нови описания на случаите на такъв фенотип и генотипа на синдрома на Stickler, за да се потвърдят констатациите на AJ Richards и съавтори.

Въпросът за нозологичната връзка между синдрома на Маршал и класическата версия на синдрома на Stickler се обсъжда дълго време. Понастоящем синдромът на Маршал е класифициран като отделен фенотип, главно поради по-изразена деформация на лицевия скелет, въпреки че увреждането на периферните стави е подобно на синдрома от тип I. При синдрома на Маршал артрозата на коленете и лумбосакралния гръбначен стълб започва след 30 години. Причината за синдрома е мутация в гена на колаген IX тип COL n A1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

ОСЕМ

Този фенотип е описан в холандско семейство, чиито членове дегенерират промени в ставите, напомнящи на остеоартрит се появяват през юношеството и засягат главно бедрата, коленете, лактите и раменните стави; също така са открити черти на лицето, повишена лумбална лордоза, увеличени междуфалангеални стави, загуба на слуха, но не разкриват никакви аномалии на зрителните органи (Vikkula M. et al., 1995). Изследователите са открили мутация в гена, кодиращ 2-верижния колаген тип II KOLIES, A 2.

Дисплазия Диария

Характеризират се съкращаване на багажника и крайниците, изравняване на лицето и гърба на носа, екзофталм и тежки ставни аномалии. При пациенти със синдром на Knin, ставите, които обикновено са големи от раждането, продължават да се увеличават в детска и ранна юношеска възраст. Те често могат да открият късогледство, загуба на слуха, разделен климат, скрейпи; повечето пациенти имат ранни тежки дегенеративни промени, особено в коленете и бедрата. На рентгеновите снимки на гръбначния стълб се откриват сплескване и значително удължаване на прешлените на гръбначния стълб, платипондилия. Дългите тръбни кости са деформирани като щанга, вкостеняването на епифизите се забавя. В ставите на ръцете епифизните жлези са сплескани и ставите на ставите стеснени. Ставният хрущял е мек, еластичността му е намалена; хистологично големи кисти (симптом на „швейцарско сирене“). Причината за синдрома на Knyst е мутация в гена COb2A1 тип проколаген II.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Множествена епифизиална дисплазия (MED)

Хетерогенна група заболявания, характеризиращи се с необичайно развитие на растежната плоча на дълги кости, както и първата (проявяваща се в детска възраст) тежка артроза, която засяга аксиалните и периферните стави (обикновено коленете, бедрата, раменете и ставите на ръцете) . Клинично DER показва болка и скованост в ставите, промени в походката. Пациентите с DER също показват минимални промени в гръбначния стълб (различна степен на сплескване на гръбначните тела), понякога непокътнати. Характеризира се и с пациенти с нисък ръст, въпреки че ръстът на джуджетата е рядък. Органното зрение не е засегнато. DER включват няколко опции, като Fairbanks и ребрист фенотип.

MED се наследява при автозомно доминиращ тип с различна степен на проникване. Поради отличителен белег на DER аномалията на епифизната жлеза на растежната плоча, се предполага, че причината за тези гени е погрешно кодиране на дисплазията на макромолекулите на хрущяла на растежната плоча. Доказано е, че поне три локуса са свързани с DER фенотипа. Изследване на E.J. Weaver et al (1993), JT Hecht et al. (1992) изключват от "виновника" Der Der гени колажи тип II и VI, основния протеин на протеогликаните и линкерния хрущялен протеин. JT Hecht et al. (1993), R. Oehelmann et al (1994) установяват връзка между DER и синдром на herdia psevdoahondroplasia и перицентромерната област на хромозома 19, клинично близка. Последващи проучвания идентифицират мутация в гена, кодиращ протеина на олигомерната хрущялна матрица (OMPC) при трима пациенти с EDR (символ на локуса EDM1). Тъй като и трите мутации са настъпили в областта на гена, кодиращ OMPH свързващия калций домен, вероятно е калциево-свързващата функция на този протеин да е от съществено значение за нормалното развитие на растежа на хрущялната плоча.

MD Briggs et al (1994) съобщават за семейство Holland, DER-фенотип, който е свързан с част от хромозома 1, която включва един от гените от тип IX на колаген COL1A1 (EDM локус символ 2). Забележително е, че намерената мутация е първото доказателство за ролята на тип IX колаген, разположен на повърхността на влакна колаген II за поддържането на целостта на хиалиновия хрущял. M. Deere и съавтори (1995) показват, че фенотипът на Ferbanks не е генетично свързан нито с локуса EDM, нито с локуса EDM 2, което потвърждава хетерогенността на MED.

Метафизична хондродисплазия (MHD)

Хетерогенна (описана повече от 150 вида) група наследствени нарушения на хиалинния хрущял, която клинично се проявява от ранен остеоартрит. Обществен транспорт, характеризиращ се с промени в костните метафизи. Клинично те показват малък ръст, къси крака, изкривяване на предните крака, "патешка" походка. Те също така показват признаци на участие на други системи (например имунна и храносмилателна) при пациенти с обществен транспорт. Наблюдава се дезорганизация на хрущялната растежна плоча, която хистологично видими клъстери се умножават и хипертрофични хондроцити, заобиколени от подсилени прегради и дезорганизирана матрица и проникване на некалцифициран хрущял в субхондралната кост.

Синдромите на Янсен, Шмид и МакКузик са най-изучаваният обществен транспорт. Те са подобни по свойства на скелетните аномалии, но се различават по тежест (синдром на Янсен-синдром на McKusick-синдром на Schmid). Най-често срещаният е синдром на Schmid (символ на локуса на MCDS), който се наследява от автозомно доминиращ тип. Рентгенографски синдром, проявяващ coxa vara, скъсяване и изкривяване на тръбни кости, деформация на метафизарния мозъчен ствол (изразен по-проксимално от дисталната бедрена кост). Най-значителните промени се наблюдават в растежните плочи на дълги тръбни кости.

При пациенти със синдром на Schmid са описани поне 17 различни мутации в гена на колаген тип X. Колагенът тип X се изразява в хипертрофични хондроцити на растежната плоча и е вероятно да участва в процесите на осификация. По този начин мутацията в гена COb2A1, кодиращ колаген X, е най-вероятната причина за синдрома на Schmid.

Децата със синдром на Янсен имат хиперкалциемия, както и повишени нива на фосфат в урината, намалени нива на паратиреоиден хормон (PG) и PG-свързан пептид. С аномалията на втория, вероятно, появата на синдрома на Янсен. През 1994 г. А. С. Караплис и съавтори публикуват резултатите от оригиналното изследване. Когато генът, кодиращ PG-свързания пептид в миши ембрионални стволови клетки, бъде унищожен, мишките с дефицит на този алел умират веднага след раждането. Те са имали аномалия в развитието на субхондралната кост, нарушен растеж на хрущяла и намалена пролиферация на хондроцити. През 1995 г. Е. Schipani и съавтори съобщават за хетерозиготна мутация в гена на PG-свързан пептиден рецептор при пациент със синдром на Jansen. Мутацията се състоеше в заместване на основата Gys223> Arg, което доведе до натрупване на сАМР; тоест аминокиселината хистидин в позиция 223 играе критична роля в предаването на сигнала. По-късно Е. Schipani и съавтори (1996) съобщават за още трима пациенти със синдром на Jansen, двама от които имат подобна мутация, а третият има TruA10> Pro заместител. .

Първична генерализирана артроза

Най-честата форма на наследствен първичен генерализиран остеоартрит е остеоартрит (Африканско партньорство за добив), който за първи път е описан като отделен нозолог от HPM Kellgren R. Moore и през 1952 г. клиничен първичен генерализиран остеоартрит, характеризиращ се с появата на възли на Бушар и хеберден, полиартикуларни лезии . Първично генерализираният остеоартрит се характеризира с бързо начало на остеоартрит и бърза проява на неговото прогресиране. Рентгенографски, първично генерализираният остеоартрит не се различава от ненаследствения остеоартрит. Въпреки че въпросът за етиопатогенезата на първично генерализирания остеоартрит все още се обсъжда, проучванията показват важна роля в генетичното предразположение към появата и прогресирането на първично генерализирания остеоартрит.

По този начин JH Kellgren et al (1963) откриват възли на Бушарай хеберден при 36% от роднините от мъжки пол и 49% от женския пол, като тези числа са съответно 17 и 26% в общата популация. При лица с първично генерализиран остеоартрит, HLA A1B8 хаплотипът и MZ изоформата на алфа-антитрипсин се откриват по-често. В класическо проучване на близнаци TD Spector и колеги (1996), рентгеновите лъчи извършват колене и стави на ръцете при 130 жени с единична и 120 двойни дизиготи за наличие на промени, характерни за остеоартрозата. Установено е, че идентификацията на рентгеновите доказателства за остеоартрит в регистрите на всички места е 2 пъти по-висока при еднояйчни близнаци в сравнение с двойно яйцеклетките и генетичните фактори, допринасящи в диапазона от 40 до 70%. Изследване на нодуларен остеоартрит, проведено от GD Wright et al (1997), показва ранно начало на заболяването, тежест и висока отрицателна корелация между възрастта на възникване на заболяването във възрастта на пациентите и родителите им в зачеването.

Сред артропатиите, свързани с кристалите, отлагането на кристали на пикочна киселина и кристали, съдържащи калций в ставната кухина, има родово предразположение.

Наследствен артрит, свързан с кристали (според Williams, C. J. A Jimenez SA, 1999)