ендотелна

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • Нови фактори, влияещи върху ендотелната дисфункция, свързана с детското затлъстяване
  • Технологичен напредък в измерването на ендотелните функции, свързани със затлъстяването
  • Маркери на ендотелни увреждания и възстановяване при затлъстели деца
  • Нови открития за лечението на ендотелна дисфункция
  • Бъдещи предизвикателства и перспективи
  • заключения
  • Отчет за финансова подкрепа
  • разкриване

елементи

  • Педиатрични изследвания
  • Транслационни изследвания

абстрактно

Детското затлъстяване застрашава здравословното бъдеще на децата в нашето общество, защото е свързано с повишена сърдечно-съдова заболеваемост и смъртност по-късно в живота. Ендотелната дисфункция, първата стъпка в развитието на атеросклероза, вече е налице при затлъстели деца и може да бъде целеви рисков фактор. Технологичният напредък през последните години позволи неинвазивни измервания на ендотелната хомеостаза при деца. Тези теми в крайна сметка ще започнат да получават вниманието, което заслужават. Целта на настоящата работа е да обобщи най-новите знания за ендотелната дисфункция при детско затлъстяване. Ние обсъждаме методологическия напредък в измерването на периферните ендотелни функции и новоидентифицираните диагностични маркери на съдовата хомеостаза. И накрая, са представени бъдещи предизвикателства и перспективи за това как ефективно да се справим с катастрофалното нарастване на сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност, които ще бъдат причинени на децата със затлъстяване, ако не бъдат лекувани оптимално.

Началото на атеросклероза, артериална ендотелна дисфункция, започва в началото на живота и е значително ускорено в условията на детско затлъстяване. Затлъстяването представлява сериозен риск за здравето на децата и увеличава риска на детето от развитие на клинично явно сърдечно-съдово заболяване при възрастни възрастни (1). Въпреки че разпространението на детското затлъстяване се е увеличило драстично през последните три десетилетия, сега изглежда, че процентите са достигнали платото в повечето страни. В момента около 20% от децата и юношите на възраст между 12 и 19 години са със затлъстяване в САЩ (2).

Този нарастващ интерес към ендотелната хомеостаза донесе нови лабораторни методи за изследване на ендотела на клетъчно ниво. Ендотелните микрочастици (EMP) (12, 13), както и ендотелните прогениторни клетки (EPC) (14) и циркулиращите ангиогенни клетки (CAC) (15) се появяват като маркери за увреждане и възстановяване на ендотелните клетки. Всички те са замесени в процеса на ендотелна дисфункция, свързана с детското затлъстяване (16, 17). Следователно комбинираната оценка на тези клетъчни маркери и ендотелната вазодилататорна функция може да представлява обещаваща възможност за оптимизиране на стратификацията на риска и управление на първичната грижа за затлъстелите деца.

В този преглед ние се фокусираме върху обобщаването на най-новите открития за ендотелната дисфункция при затлъстели деца. Ние обсъждаме методологическия напредък в измерването на ендотелните функции и новите биомаркери на съдовата хомеостаза. И накрая, ние изследваме бъдещите предизвикателства и перспективи за лечение на детското затлъстяване.

Нови фактори, влияещи върху ендотелната дисфункция, свързана с детското затлъстяване

При затлъстели деца присъстват много сърдечно-съдови рискови фактори, които влияят неблагоприятно на ендотелната функция (18). Ендотелната дисфункция обобщава кумулативната тежест на тези рискови фактори и следователно може да бъде отличен заместител на ранните сърдечно-съдови заболявания ( Фигура 1 ). Рисковите фактори за децата със затлъстяване включват не само класически сърдечно-съдови рискови фактори като хипертония (19), но и новооткрити цитокини и сигнални молекули, включително микро РНК (miRNA). Влиянието на тези фактори е демонстрирано в клинични и изходни проучвания и ние обсъждаме най-новите данни в тази област по-долу.

Детерминанти на ендотелната дисфункция, свързана със затлъстяването при деца. Вляво са обобщени сърдечно-съдови рискови фактори, които могат да повлияят на ендотелната функция при затлъстели деца. Вдясно са неинвазивни техники за оценка на макросъдова (ФМД) и микроваскуларна ендотелна дисфункция (Ендо-ПАТ).

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

Хипертонията по време на юношеството (20) може да доведе до тежка съдова ендотелна дисфункция в зряла възраст (21). При деца в предпубертетно време затлъстяването е силно свързано с хипертония. Противоположно, обаче, затлъстелите деца в предпубертетно време показват по-добър функционален капацитет на своя ендотел от нормалното тегло с нормално тегло (22). Съответно, малките деца със затлъстяване изглежда развиват бърз съдов адаптационен отговор на повишени изисквания за приток на кръв. Radtke et al. (23) наскоро предоставиха доказателства в подкрепа на тази теория. Те извършиха тест за студено налягане за измерване на промяната в кръвното налягане в отговор на стрес при деца без известни сърдечно-съдови рискови фактори. Деца с положителен тест и следователно повишен риск от хипертония показват по-голям ендотелен капацитет. Концепцията, че малките деца с наднормено тегло са в състояние да предизвикат адаптивен отговор на техния ендотел към стрес, може също да обясни защо 6-месечното упражнение не подобрява дилатацията на брахиалната артерия, медиирана от потока, зависима от ендотел (24), докато множество упражнения показват положителни ефекти от обучението върху ендотелния статус при деца (след) пубертета (25). В обобщение, ефектите от хипертонията върху ендотелната дисфункция са сложни и се влияят от развитието на пубертета.

Дислипидемията е друг силен фактор, участващ в нарушената ендотелна функция при затлъстели деца. Повишеният LDL холестерол е често срещан при затлъстели възрастни, но рядко се наблюдава при затлъстели деца (19). Следователно вниманието напоследък е насочено към HDL холестерола. HDL холестеролът е свързан с намаляване на сърдечно-съдовия риск при възрастни популации (26). Неочакваните фармакологични опити за повишаване на HDL холестерол при възрастни не показват намаляване на риска от коронарни събития (27). HDL обаче е сложен липопротеин, съдържащ повече от 1000 липиди и 70 протеини (28). Този универсален състав може да бъде в основата на разнообразието от HDL ефекти, включително неговите антиоксидантни и противовъзпалителни свойства. В този документ Matsuo et al. (29) са показали, че HDL функцията е нарушена при затлъстели деца. По-специално, HDL при млади пациенти със затлъстяване е по-малко способен да стимулира ендотелната активност на синтазата на азотен оксид и по този начин ендотелната функция (30). Шестмесечното упражнение улесни тенденцията за подобряване на HDL функцията, за което авторите предположиха, че обучението не е толкова интензивно, че да постигне статистическа значимост (29).

Последният напредък в тази област допълнително предполага, че HDL е основен носител на miRNAs (31). miRNAs са малки (20-25 нуклеотиди) некодиращи РНК молекули, които регулират експресията на протеини, кодиращи гени и се появяват като нови биомаркери и терапевтични цели. Откриването на miRNAs, които конкретно адресират първите признаци на ендотелна дезадаптация, може да позволи по-ранна идентификация на затлъстели деца с повишен сърдечно-съдов риск (31). В допълнение, при възрастни упражненията могат да се възползват от HDL, за да предизвикат по-проангиогенен miRNA профил в ендотелните клетки (32). Необходимо е да се докаже дали това се отнася и за децата.

Адипоцитите секретират голям брой цитокини, наречени адипокини, и следователно мастната тъкан отговаря на критериите на ендокринния орган (40). При детското затлъстяване хипертрофичната мастна тъкан е атакувана от макрофаги, което води до повишена регулация на молекулите на адхезия на адипоцитите. Този процес води до диапедеза на моноцитите и инициира омагьосан кръг на адипогенеза и възпаление (41). Няколко адипокини имат пряк ефект върху ендотелните функции, включително лептин и адипонектин (42, 43). Чемеринът, нов адипокин на кръстопътя между възпалението и затлъстяването, също вероятно ще повлияе на съдовия ендотел. Повишени нива на циркулиращ хемерин са наблюдавани при деца със затлъстяване (44), което е тясно свързано със степента на ендотелна дисфункция. Също така, добавянето на хемерин към култивирани ендотелни клетки повишава регулирането на експресията на адхезионните молекули за белите кръвни клетки. В допълнение, детското затлъстяване и възпаление водят до оксидативен стрес (45, 46, 47), тъй като индуцират производството на реактивни кислородни видове и намаляват антиоксидантния капацитет.

Както при възрастните, сънната апнея е много често при затлъстели деца (48) и нарушава ендотелната функция (49). Връзката между сънната апнея, детското затлъстяване и възпалението наскоро беше изследвана чрез измерване на циркулиращите нива на пентраксин-3, сравнително нов биомаркер на сърдечно-съдовия риск (50). Плазмените нива на пентраксин 3 са в положителна корелация с ИТМ и тежестта на синдрома на обструктивна сънна апнея при затлъстели деца. Освен това, Kim et al. демонстрира, че пентраксин-3 корелира с броя на циркулиращите EMP при затлъстели деца (51). По-нататъшното изследване на пентраксин-3 като нов биомаркер при детско затлъстяване може да бъде интересно.

Инсулиновата резистентност е често срещана при затлъстели деца и юноши. Взаимните връзки между инсулиновата резистентност и ендотелната дисфункция причиняват порочен кръг, който води до метаболитни, бъбречни и сърдечно-съдови заболявания (52). Инсулинът е мощен вазодилататор (53). В случай на инсулинова резистентност, ендотелните клетки са селективно устойчиви на тези вазодилататорни ефекти. Инсулинът стимулира производството на ендотелин-1, мощен вазоконстриктор (54). При здрави индивиди екзогенният ендотелин-1 води до намалена периферна инсулинова чувствителност (55). Накратко, инсулиновата резистентност може да доведе до ендотелна дисфункция и обратно.

Психосоциалният дистрес е много често при затлъстели деца (56). Освен това резултатите за гняв, депресия и тревожност са в отрицателна корелация с ендотелната функция при здрави деца (57). Механизмите обаче са най-вероятно от постнатален произход, тъй като неотдавнашно голямо проучване на популацията не откри корелация между стреса на майката по време на бременност и ендотелната функция при деца на възраст от 10 до 12 години (58). Необходимо е обаче да се проучи дали психологичните свойства увеличават сърдечно-съдовия риск при затлъстели деца.

В заключение, бързо нарастващото разпространение на детското затлъстяване очевидно събуди научната общност. Независимо от това, за да предотвратим катастрофално увеличаване на честотата на сърдечно-съдовите заболявания, трябва да увеличим и подобрим разбирането си за механизмите, лежащи в основата на ендотелната дисфункция, свързана с детското затлъстяване. Новите неинвазивни методи за оценка на ендотелната функция вече могат лесно да се използват при деца, оставяйки място за задълбочени клинични и транслационни изследвания. В следващите раздели ние обсъждаме тези технологични постижения в методологията.

Технологичен напредък в измерването на ендотелните функции, свързани със затлъстяването

Преди повече от 20 години беше въведен първият неинвазивен метод, наречен поточно-медиирана дилатация (FMD) за измерване на ендотелната функция (59). Наскоро беше разработена периферна артериална тонометрия (Endo-PAT) за преодоляване на зависимия от потребителя недостатък на ящура (60). За Endo-PAT пневматичната сонда се поставя върху двата сочещи пръста. След това, подобно на метода на ящура, сфигмоманометърът се инсуфлира до супраосистолично налягане, което принуждава преходна оклузия на брахиалната артерия. Разреждането, предизвикано от напрежението на срязване, в малки съпротивителни съдове причинява разлики в налягането, които се записват и изразяват като амплитуди на пулсовата вълна. След това софтуерът, предоставен със системата Endo-PAT, автоматично изчислява индекса на реактивната хиперемия (RHI) като съотношение на амплитудата на пулсовата вълна, започваща 90 s след оклузията за 60 s, разделено на амплитудата на изходната импулсна вълна. За разлика от шапа, оценката на вазодилатацията, зависима от ендотел, не е възможна.

Маркери на ендотелни увреждания и възстановяване при затлъстели деца

Дисбаланс между ендотелни увреждания и възстановяване. Налице е дисбаланс между ендотелни увреждания (по-голям брой циркулиращи ЕМП) и ендотелни възстановявания (по-малък брой EPC и нарушена функция на САС) при ендотелна дисфункция, свързана с детското затлъстяване ( б ), докато е показана балансирана ситуация при деца с нормално тегло. Твърде ( а ).

Изображение в пълен размер

  • Изтеглете слайд на PowerPoint

САС са най-актуалните играчи на клетки при съдова регенерация. САС са прилепнали едноядрени клетки, които се появяват след 4-7 d от култивиране на мононуклеарни клетки от периферна кръв в ендотелна клетъчна среда, като се използват плочи, покрити с фибронектин (77). Те допринасят за възстановяването на ендотел чрез привличане на циркулиращи ЕРС в кръвта и стимулиране на интеграцията им в увредения ендотел чрез секреция на ангиогенни растежни фактори. Затлъстелите възрастни имат намалена и нефункционална САС (78). При затлъстели деца CAC е функционално дефектен (79), което измества баланса при тези деца още повече към по-големи ендотелни увреждания и намален капацитет за възстановяване ( Фигура 2 ).

За разлика от CAC при възрастни със затлъстяване, CAC при затлъстелите млади хора все още не е устойчив на проангиогенните ефекти на лептина. Адипокин лептинът, известен преди всичко с ролята си в регулирането на хомеостазата и апетита на човешката енергия (80), има няколко атерогенни, тромботични и ангиогенни ефекти върху сърдечно-съдовата хомеостаза (81). В този контекст лептинът увеличава миграционната активност на САС при възрастни с нормално тегло (82). При възрастни със затлъстяване, устойчивостта на CAC към лептин може да бъде победена чрез загуба на тегло (83). Интересното е, че миграционната способност на CAC при деца с нормално тегло не може да бъде допълнително подобрена след стимулация с лептин, което предполага, че функцията на CAC вероятно е максимална при деца с нормално тегло (79).

В заключение, новите клетъчни маркери за ендотелни увреждания и възстановяване могат да позволят на изследователите да получат по-голяма представа за ендотелната биология на затлъстелите деца. Сега работата in vitro предполага, че тези маркери не само отразяват ендотелното състояние, но и ефективно допринасят за прогресирането или обръщането на ендотелната дисфункция при патологични състояния. Резултатите от изследването върху малки деца със затлъстяване са разгледани в следващите параграфи.

Нови открития за лечението на ендотелна дисфункция

Ендотелната дисфункция традиционно се счита за обратим процес. Загубата на тегло чрез намаляване на приема на калории и/или увеличаване на физическата активност адресира много сърдечно-съдови рискови фактори, свързани с ендотелната дисфункция при затлъстели деца (84). В допълнение към косвените ефекти, загубата на тегло влияе пряко върху ендотела чрез стимулиране на ендотелната азотно-оксидна синтаза (85). При затлъстели деца комбинацията от диета и упражнения е в състояние да подобри макро-съдовата ендотелна функция само след 6 до 8 седмици (86, 87). Необходими са обаче 10-месечна контролирана диета и упражнения за подобряване на микросъдовата ендотелна функция (88). Поради това микроваскуларната ендотелна дисфункция изглежда много по-тежка от макроваскуларната ендотелна дисфункция. По-дългото му присъствие може добре да обясни несъответствието във времето, необходимо за преодоляване на ендотелното разстройство и по този начин да намали сърдечно-съдовия риск.

В допълнение към подобряването на микроваскуларната ендотелна функция, при затлъстели деца се наблюдава диференциално набиране на EPC и EMP. В нашата неотдавнашна работа затлъстелите деца имат пик на кръвна ЕРС след 5-месечна диета и упражнения, докато на 10-месечен период има значително намаляване на циркулиращата ЕМП. След 10 месеца нивата на EPC се върнаха на изходно ниво. Предполагаме, че необходимостта от високи EPC номера е елиминирана, тъй като ендотелните увреждания са значително намалени. В голяма група деца от начално училище 1 година упражнения всеки учебен ден доведе до значително увеличаване на броя на EPC (89). Само 13% от тези деца обаче са били със затлъстяване или с наднормено тегло, което определя граници за сравнение. Доколкото ни е известно, ефектът от диетата и физическото натоварване върху броя на циркулиращите EMP при затлъстели деца не е описан. Интересното е, че микрочастиците, включително EMP, могат да се считат или за полезни, или за вредни (73) и следователно допълнителна информация за EMP при затлъстели деца би била интересна.

Бъдещи предизвикателства и перспективи

заключения

През последните години вниманието се насочи към механизмите на ендотелната дисфункция, свързани с детското затлъстяване, след начален период, когато всички очи бяха насочени към възрастни със затлъстяване. В момента се изследват клетъчни и биохимични детерминанти на ендотелната дисфункция, свързани с детското затлъстяване. В допълнение към обширното ендотелно активиране, дисфункция и увреждане, затлъстелите деца имат намален капацитет за ендогенно съдово възстановяване. Ендотелната дисфункция в съдове с по-малко съпротивление също изглежда по-трудно да се победи, отколкото ендотелната дисфункция на големи съдове. Ясно е, че са необходими много повече изследвания, за да се разбере напълно микро- и макроваскуларната ендотелна дисфункция, свързана с детското затлъстяване във всичките му аспекти. Ние осъзнаваме, че това изисква значителни инвестиции, но социално-икономическата тежест върху затлъстелите деца, които не се лекуват оптимално и които достигат до затлъстели възрастни с развитието на съпътстващи заболявания, е още по-голяма. Понастоящем тези разходи се оценяват на $ 19 000 на човек (94). И накрая, проучванията не трябва да започват само по научни причини, но по-важното е да се защити сърдечно-съдовото бъдеще на затлъстелите деца на нашето общество.

Отчет за финансова подкрепа

Не е предоставена финансова подкрепа за подготовката на този ръкопис.

разкриване

Авторите нямат финансови отношения, свързани с разкриването на тази статия.