адипонектин

  • абстрактно
  • Заден план:
  • Методи и резултати:
  • заключение:
  • Основното
  • методи
  • Изследване на населението
  • Дефиниция на метаболитен синдром и инсулинова резистентност
  • Биохимичен анализ
  • Статистически анализ
  • резултатът
  • Клинични и метаболитни свойства според специфичните за адипонектин плазмени квартили
  • Възпалителни маркери според плазмените нива на адипонектин
  • Адипонектин в плазмата и HOMA-IR
  • Адипонектин в плазмата и метаболитен синдром
  • дискусия

абстрактно

Заден план:

Адипонектинът е силно експресиран адипоцитно специфичен протеин, чиито нива са намалени до затлъстяване и изглежда са ключов участник в развитието на възпаление, инсулинова резистентност и метаболитен синдром (MetS). Изследвахме дали връзката между адипонектин и възпалителни маркери, инсулинова резистентност и MetS не зависи от затлъстяването.

Методи и резултати:

Изследването е проведено върху 1094 мъже и жени на възраст 27-77 години от представителна общностна популация. Измерихме серумни възпалителни маркери, оценка на модела на инсулинова резистентност (HOMA-IR) и преобладаващи MetS, използвайки модел на хомостаза, използвайки критериите ATPIII от Националната образователна програма за холестерола. Половите и коригирани спрямо възрастта плазмени концентрации на адипонектин са косвено корелирани с индекса на телесна маса (ИТМ), съотношението на талията и ханша, диастолното кръвно налягане, триглицеридите, глюкозата и инсулина на гладно и положително корелират с HDL холестерола Известно е също, че затлъстяването има силен възпалителен компонент, който може да допринесе за развитието на MetS и съдови заболявания.

Фундаментална промяна е признаването на мастната тъкан като активен ендокринен орган, който произвежда редица биоактивни молекули, известни като адипокини, които могат да медиират системните ефекти върху затлъстяването върху здравето. Някои примери за тези адипокини включват фактор на туморна некроза-α (TNF-α), интерлевкин-6 (IL-6), интерлевкин-18 (IL-18), лептин и адипонектин. 3, 4 Адипонектин, наричан още AdipoQ и Acrp30, е цитокин, който се произвежда изключително и обилно в адипоцитите. 5, 6 За разлика от повечето други хормони, получени от адипоцити, нивата на циркулиращ адипонектин са намалени при затлъстяване. 6, 7 Адипонектин увеличава окисляването на мастните киселини и директно сенсибилизира организма към инсулин. 8, 9 Адипонектин също обръща инсулиновата резистентност при животински модели на затлъстяване и диабет. 9, 10 При хората хипоадипонектинемията е свързана с инсулинова резистентност, 11, 12, 13 и надлъжно с повишен риск от диабет тип 2. 14, 15 Адипонектинът има и нови противовъзпалителни ефекти. In vitro адипонектинът регулира възпалителните реакции на ендотелните клетки чрез сигнални пътища на ядрен фактор-kB, 16, 17 инхибира функцията на макрофагите 18 и също така намалява регулирането на секрецията на цитокини от адипоцитите. 19.

Тези проучвания подкрепят ключовата роля на адипонектина в механизма на възпалението, свързано със затлъстяването и метаболитните и съдови заболявания, и следователно адипонектинът може да бъде нова терапевтична цел. 4, 20 Въпреки това, тъй като самото затлъстяване е свързано с хипоадипонектинемия, е важно да се определи дали адипонектинът е свързан с възпаление, инсулинова резистентност и метаболитен риск независимо от ефектите от затлъстяването. В допълнение, популационни проучвания, които изследват връзката на плазмения адипонектин с преобладаващата MetS, често не са били адаптирани или частично към тези объркващи асоциации. 21, 22, 23, 24 По-рано съобщавахме, че повишените нива на IL-18, провъзпалителен цитокин, са независимо свързани с MetS в здрава обща популация. В това проучване ние изследвахме независимата (адитивна) асоциация на адипонектин с възпалителни маркери, инсулинова резистентност и преобладаващ MetS в същата популация.

методи

Изследване на населението

Критериите за подбор и дизайн на изследване на общностно проучване за оценка на каротидната ултразвукова болест са описани подробно по-рано. 26, 27 Накратко, това е случайна извадка от 1111 предимно кавказки индивиди на възраст 27-77 години, средно 53 години, от Пърт, Западна Австралия, които са изследвани за сърдечно-съдови рискови фактори и извършват каротиден B-режим ултразвук. Броят на участниците е разпределен равномерно между половете и за всяка възрастова децил. Тази извадка от проучването е ограничена до 1 094 субекта (547 жени, 547 мъже), при които се измерват концентрациите на адипонектин в плазмата на гладно. Субектите са имали налични измервания на серумна глюкоза на гладно (n = 1092), инсулин (n = 1088), силно чувствителен С-реактивен протеин (hsCRP) (n = 1059), IL-6 (n = 1019) и IL-18 (n = 1025). Използва се самоприложен въпросник, за да се отчете клиничното протичане на тютюнопушенето, хипертонията или диабета. Записани са антропоморфни измервания и по-ниското от двете кръвни налягания в покой. Индексът на телесна маса (ИТМ) се изчислява като тегло (kg)/височина (m) 2. Протоколът за изследване е одобрен от Комитета по институционална етика към Университета на Западна Австралия. Писмено информирано съгласие беше получено от всички участници в проучването.

Дефиниция на метаболитен синдром и инсулинова резистентност

Докладът за Националната програма за образование на възрастни за холестерол от 2001 г. (ATP III) определя ATPIII - MetS като три или повече от следните характеристики: централно затлъстяване, измерено чрез обиколката на талията> 102 cm при мъжете,> 88 cm при жените; хипертриглицеридемия - 150 mg на 100 ml (1,7 mmol 1-1); холестерол с ниска плътност (липопротеин с висока плътност (HDL) -1) при мъжете и -1) при жените; високо кръвно налягане - 130 mm Hg систолично или - 85 mm Hg диастолно или едновременно приложение на антихипертензивни средства и глюкоза на гладно - 110 mg на 100 ml (6,1 mmol l -1). 1

Субектите също бяха групирани според новата дефиниция на Международната диабетна федерация (IDF) IDF-MetS. 28 Това се определя като централно затлъстяване, измерено чрез обиколката на талията плюс някой от следните два симптома: хипертриглицеридемия, нисък HDL холестерол, високо кръвно налягане и повишена глюкоза на гладно, които са същите като критериите на ATPIII, с изключение на глюкозата на гладно, която използва долна граница от -100 mg на 100 ml (5,6 mmol 1 -1). За да определим централното затлъстяване, използвахме обиколката на талията в лентата (~ 94 см при мъжете, ~ 80 см при жените), тъй като това беше предимно кавказка популация.

Общият брой на отделните компоненти на MetS, дефинирани от ATPIII или IDF критерии от 0 до 5. Индексът на инсулиновата резистентност се оценява чрез оценка на модела на хомостазата (HOMA-IR), изчислен като продукт на серумна глюкоза на гладно в mmol -1 -1 и нива на инсулин на гладно в милиграми на литър, разделени на 22, 5. 29

Биохимичен анализ

Взима се кръвна проба на гладно от всеки субект. Плазмените нива на адипонектин се измерват чрез налична в търговската мрежа количествена техника за имуноанализ на сандвич ензими (R&D Systems Inc., Минеаполис, Минесота, САЩ). Вариантите на вариация (CV) в рамките на анализа варират от 3,6 до 5,8%, а CV между анализите варират от 7,0 до 8,5%. HsCRP в серума се измерва чрез тест за мътност на микрочастици, вариращ от 0,1 - 21,0 mg l-1. Серумният IL-6 се измерва чрез ензимно-свързан имуносорбентен анализ (ELISA) (Quantikine HS, R&D Systems) с обхват на изпитване от 0,38-10,0 ng 1 -1. 27 IL-18 серум се измерва чрез търговски наличен ELISA метод (MBL Co. Ltd., Nagoya, Япония). Инсулинът се измерва като милилитри на литър при имуноанализ Tosoh A1A-600, като се използва имуноензимометричен анализ на две места. Общите нива на холестерол, HDL холестерол и триглицериди се определят ензимно, като се използва автоанализатор Hitachi 747. Броят на белите кръвни клетки (WCC) се измерва на компютър на Coulter.

Статистически анализ

Следните положителни променливи на пристрастие, адипонектин, глюкоза, инсулин, HOMA-IR, hsCRP, IL-6 и IL-18 бяха трансформирани за анализ. Логаритмичните средства бяха трансформирани назад и представени като геометрични средства. За всяка непрекъсната променлива бяха предоставени композиции с полу или 95% доверителни интервали (CI). Непрекъснатите променливи бяха сравнени чрез сдвоен t-тест за сдвоени проби и дисперсионен анализ за повече от две групи. Категоричните променливи бяха сравнени чрез χ 2 теста .

Геометричните средно коригирани възрастови нива на адипонектин се отчитат според ниските, средните или високите третични групи с индекс на телесна маса (ИТМ) и съотношението между талията и ханша при жените (ляв панел) и мъжете (десен панел).

Изображение в пълен размер

Възпалителни маркери според плазмените нива на адипонектин

Таблица 1 показва, че коригираните възрастови нива на възпалителни маркери hsCRP, IL-6, IL-18, фибриноген и WCC постепенно намаляват в специфичните за пола квартили на адипонектин (всички P -2 (и двете P -1 тенденции (P

Геометричните средни нива на адипонектин, коригирани за възраст и пол в милиграми на литър, се отчитат със стандартни колони с грешки между групите в зависимост от броя на компонентите на метаболитния синдром, вариращи от 0 до 5, като се използват критериите на Националната програма за образование на холестерол за възрастни в Панел III (ATPIII). в подгрупи, разделени с индекс на телесна маса (BMI)  25 kg m -2 (излюпени ленти) и индекс на телесна маса (BMI)> 25 kg m -2 (плътни черни ленти). Няма пациенти с повече от четири метаболитни компонента в нормалната подгрупа на ИТМ. За подробно описание на критериите за компонентите на метаболитния синдром вижте Методи.

Изображение в пълен размер

Логическият регресионен анализ в модела без адипонектин идентифицира възрастта, пола, BMI, log инсулина и log IL-18 като независими асоциации ATPIII-MetS и възраст, пол, BMI, log инсулин и WCC като IDF-MetS асоциации. След приспособяване към тези ковариати, специфичните за пола плазмени адипонектинови квартили са добавени значително към прогнозата на MetS. Фигура 3 илюстрира, че модифицираните ORs за MetS намаляват при увеличаване на специфичните за пола плазмени адипонектинови квартили. Лицата в горната част в сравнение с долния квартил са коригирали OR стойности 0, 21 (95% CI, 0, 11–0, 42; P

Горни панели ( а, б ) показват коригираните коефициенти на вероятност (▪) и техните 95% доверителни интервали за метаболитния синдром, определени от критериите на панел III лечение на възрастни (ATPIII - MetS) ( а ) и критериите на Международната диабетна федерация (IDF - MetS). б ) в цялата популация според специфичните за пола плазмени адипонектинови квартили, с референтен квартил 1 (коефициент на вероятност 1, 0). Моделът е коригиран за възраст, пол, индекс на телесна маса (BMI), log инсулин и log interleukin-18 или брой бели кръвни клетки (WCC). Долни панели ( ° С, д ) показват коригирани съотношения на вероятности (▪) и техните 95% доверителни интервали според специфичните за пола плазмени адипонектинови квартили за ATPIII - MetS в популация, стратифицирана от ИТМ  25 kg m −2 ( ° С ) и ИТМ> 25 kg m -2 ( д ) Моделът е коригиран за същите ковариати, както за цялата популация, с изключение на ИТМ.

Изображение в пълен размер

дискусия

Това беше голямо населено проучване на мъже и жени в широк възрастов диапазон, което включваше широк диапазон от затлъстяване и резултати от HOMA-IR. Това беше обикновено здрава популация с ниско разпространение на диабет и клинични съдови заболявания, намалявайки вероятността от обратна причинно-следствена връзка. Основните констатации от проучването са както следва: (1) плазмените концентрации на адипонектин са косвено свързани с много циркулиращи възпалителни маркери, независимо от затлъстяването и инсулиновата резистентност; (2) плазмените нива на адипонектин са косвено свързани с независими от затлъстяването резултати за инсулинова резистентност; и (3) по-високите циркулиращи концентрации на адипонектин са свързани с намалено разпространение на MetS и връзката е независима от нивата на затлъстяване, инсулиновата резистентност и възпалителните маркери.

Нашите данни потвърждават, че сексуалното и висцералното затлъстяване са основните фактори, определящи плазмените концентрации на адипонектин. 5, 6, 7, 30 По-високите нива на ИТМ и съотношението на талията и ханша, отразяващи общото и висцерално затлъстяване, са свързани с допълнително намаляване на плазмените концентрации на адипонектин (Фигура 1). Съответно, беше установено, че нивата на адипонектин иРНК са по-ниски в затлъстелата мастна тъкан в сравнение с нивата при слаби индивиди и по-ниски във висцералната спрямо подкожната мастна тъкан. 6, 31 Мъжете са имали значително по-ниски плазмени нива на адипонектин в сравнение с жените, в съответствие с предишни проучвания. 7, 30 Това може отчасти да се отнася до инхибиторните ефекти на андрогените върху нивата на адипонектин. 32

Има доказателства за участието на адипокини като TNF-α, IL-6 и IL-18 в развитието на системно възпалително състояние, което допринася за MetS. 3, 25 За разлика от други адипокини, адипонектинът изглежда има противовъзпалителни ефекти. 16, 17, 18, 19 Съответно, наблюдавахме значителна обратна връзка на циркулиращия адипонектин с възпалителни маркери, hsCRP, IL-6, фибриноген и WCC, след корекция за значителни ковариати (Таблица 2). Предишни проучвания са противоречиви, като някои доклади съобщават за връзка между циркулиращия адипонектин и възпалителните маркери, 24, 33, 34, докато други проучвания не са открили значима връзка. 35, 36 Някои от тези несъответствия могат да бъдат обяснени с различните характеристики на изследваните популации по отношение на възраст, пол, тютюнопушене и нивото на затлъстяване и инсулинова резистентност. В това проучване ние се приспособихме към това объркване и потвърдихме независимата връзка на циркулиращия адипонектин с редица системни възпалителни маркери.

Открихме също така силна връзка между циркулиращите адипонектин и компонентите на MetS, в съответствие с ефектите на адипонектина върху сенсибилизацията на инсулина и участието му в метаболизма на глюкозата и липидите. 8, 9, 10 Нашите резултати потвърждават предишни констатации относно различни етнически групи. 11, 12, 22, 24, 30 Плазмените нива на адипонектин също са силно свързани с оценката на модела на инсулинова резистентност в модела на хомеостазата, отново подкрепен от други популационни проучвания. 11, 12, 13, 24 Abbasi et al. 37 предостави първоначални доказателства за връзка между концентрациите на адипонектин и независимата от затлъстяване инсулинова резистентност в проучване на 60 недиабетици. Потвърдихме тази важна констатация в голямо проучване, базирано на общността, което показа, че плазменият адипонектин остава силен обратен спътник на HOMA-IR резултата след корекция за затлъстяване и други големи ковариати (Таблица 3). Адипонектинът в плазмата остава индиректно свързан с HOMA-IR резултата при пациенти с нормален ИТМ, което допълнително предполага, че връзката на циркулиращия адипонектин с инсулиновата чувствителност е независимо от затлъстяването.

Въпреки че се смята, че адипонектинът е ключов играч в развитието на MetS, има само няколко изчерпателни проучвания на общата популация. 4, 20 Choi et al. 21 в проспективно проучване на 372 възрастни корейци установи, че нивата на адипонектин са силно свързани с развитието на диабет и MetS. Mohan et al. 22 в малко проучване на случай на контрол на азиатски индианци показва, че по-ниските нива на адипонектин са свързани с преобладаващата MetS. Matsushita et al. 23 извършиха изследване на напречно сечение на 624 японски мъже на средна възраст и установиха, че нивата на адипонектин са по-разпространен предиктор на MetS в сравнение с TNFα, IL-6 или CRP, въпреки че възрастта и тютюнопушенето са единствените коригирани променливи в техния анализ. Wannamethee et al. 24 в британско регионално кардиологично проучване на 3640 недиабетни пациенти на възраст 60–79 години, ИТМ на други ковариати е коригиран и е установено, че вероятността от MetS намалява значително с увеличаване на адипонектина. Независимо от това, мерките за инсулинова резистентност и възпаление не бяха включени в модела като ковариати. 24

За сравнение, нашето общностно проучване включва мъже и жени в широк възрастов диапазон и диапазон на затлъстяване и включва измервания на възпалителни маркери и инсулинова резистентност. По-рано съобщавахме, че повишените нива на IL-18, в допълнение към затлъстяването и хиперинсулинемията, са независими участници в преобладаващия ATPIII-MetS в тази популация. 25 Сега разширихме откритията си и към плазмения адипонектин, чието циркулиращо ниво беше допълнително свързано с преобладаващата MetS, така че субектите с най-високи концентрации на адипонектин имаха ≈80% (коригирано) намаляване на ATPIII-MetS и шансове 50% шансове в сравнение с долен специфичен квартил.намаляване на IDF - MetS ставки. Адипонектинът също е силно свързан с преобладаващия MetS при хора, които са по-бедни в сравнение с тези, които са били със затлъстяване (Фигура 3в), което отново предполага, че асоциацията е независима от затлъстяването. Независимо от причинно-следствената връзка, ние показахме, че плазменият адипонектин е много силен рисков маркер за MetS в общата популация, който не зависи от степента на затлъстяване, инсулинова резистентност и възпалителни маркери.

Ние признаваме някои ограничения на изследването. Не е възможно да се докаже причинно-следствена връзка в проучване с напречно сечение, а полезните проучвания могат да помогнат за потвърждаване на нашите констатации. Хората с диабет не бяха изключени поради малък брой и тяхното изключване няма да има значителен ефект върху резултатите. При хората адипонектинът циркулира като различни комплекси с молекулно тегло и изглежда изоформи с високо молекулно тегло (HMW), които са по-подходящи за прогнозиране на инсулиновата резистентност. 4, 20 Въпреки че е доказана висока корелация между HMW и общия адипонектин, бъдещите проучвания, които могат да оценят съотношението на адипонектин към HMW към общия брой, могат да бъдат по-информативни. 4, 20

Взети заедно, нашите открития показват, че по-високите нива на адипонектин могат да облекчат възпалението, свързано с мастна, инсулинова резистентност и метаболитни нарушения както при бедни, така и при затлъстели индивиди. Поради това интервенциите, които увеличават секрецията или ефекта на адипонектин, могат да имат потенциал за лечение на метаболитни и съдови заболявания, въпреки че клиничните доказателства за защита на адипонектин срещу сърдечно-съдови заболявания са противоречиви. 38 Във всеки случай циркулиращите нива на адипонектин са силен индикатор за риск за MetS, независимо от нивата на затлъстяване.

Разкриване/конфликт на интереси