Ако допинг грешник злоупотребява с анаболно-андрогенни стероиди (AAS) във високи дози или за дълго време, има голяма вероятност той да изпита няколко негативни ефекта по време на цикъла, пряко свързани с повишени концентрации на естроген (напр. Екстремен инхибиторен ефект върху ендогенните производство на тестостерон и дългосрочно значително затихване на хипоталамо-хипофизарно-тестикуларната ос, риск от гинекомастия, повишено задържане на вода и свързано с това повишаване на кръвното налягане, загуба на мускулна твърдост, увеличено съхранение на мазнини в области, характерни за жените - ханш, седалище, бедра, в случай на дългосрочно затихване на атрофия на гонадотропините и тестисите). В допинговата практика се използват практически два метода за решаване на този проблем:
- приложение на вещества с антиестрогенна активност - те предотвратяват свързването на естрогените със специфичния им рецептор
- прилагане на вещества, които инхибират производството на естрогени - те влияят върху производството на естрогени чрез инхибиране на специфични ензими
Естрогените в организма се образуват от действието на т.нар ароматаза до стероидни андрогенни вещества, които могат да ароматизират. Ензимният ароматазен комплекс (накратко ароматаза) е ензим от групата на цитохром Р450, който катализира ароматизацията на въглерода С19 на някои андрогени и причинява превръщането им в естрогени - напр. ендогенен тестостерон до 17β-естрадиол и андростендион до естрон.
При мъжете малки количества естроген също се секретират от тестисите и надбъбречната кора (около 10mcg на ден), но тяхното решаващо количество (предполага се, че е 50-60mcg за 24 часа) се дължи на метаболитната ароматизация на андрогените в черния дроб и периферни тъкани. Черният дроб е основното място за ароматизация, но присъствието на ароматаза е доказано и в тъканите на млечните жлези, мастната тъкан, мозъка и мускулите (според измерванията мускулите при нормални хора участват в екстрахепаталното производство на естрогени с 25- 30%, мастна тъкан 10-15% дял).
Откриването на ароматазата накара няколко научни групи да излязат с идеята да създадат вещества, които биха могли да блокират нейното действие и по този начин да намалят производството на естрогени. Изследванията и разработването на тези специфични вещества (наричани инхибитори на ароматазата или съкратено антиароматази) започват още през 60-те години на миналия век, а от 70-те години (т.е. когато стероидните рецептори са открити и върху туморните клетки), тяхното поколение използва за хормонални лечение на рак на гърдата, при което е доказано наличието на естрогенни рецептори (ER) - инхибиторите на ароматазата могат много ефективно да блокират производството на естрогени и след намаляване на техните нива има намаляване на стимулирането на растежа на рака.
Ароматазните инхибитори първоначално са били използвани като лекарства от рак от втора линия, главно поради изключително високата им цена и широк спектър от странични ефекти, но някои от тях сега са ефективни и поради тяхната ефективност (и отчетени по-малко сериозни странични ефекти - но това не означава че са в безопасност.!) са се превърнали в лекарства от първа линия (класическото лекарство от първа линия за рак на гърдата все още е тамоксифен). Подобно на много други фармацевтични продукти, антиароматазите постепенно са намерили начин да допират грешниците, но приложението им за повишаване на ефективността със сигурност не е без риск.
Забележка: Цитохром P-450 ензимите извършват повечето ензимни трансформации от холестерол до биологично активни стероидни хормони. Това са хидрофобни хемопротеини, чието име идва от способността на тяхната хемогрупа да абсорбира светлина при дължина на вълната 450 nm. В човешкото тяло те участват в хормоналния метаболизъм (например, катализират окисляването и окислителното разцепване на отделни стероидни продукти) и значително влияят върху елиминирането на други ксенобиотици.
ксенобиотици - вещества, които не се произвеждат в човешкото тяло, но могат да му повлияят фармакологично (лекарства), ендокринологично или токсикологично (отрови). Ксенобиотиците се метаболизират главно в черния дроб.
През последните 15-20 години фармацевтичната индустрия успешно е произвела няколко нови инхибитори на ароматазата, които се използват в медицината практически по целия свят. Те се различават по състав, начин на приложение и, както показват няколко проучвания, по ефикасност. Ако вземем предвид крайния ефект и състава, антиароматазите могат да бъдат разделени на четири основни групи:
Според ефекта ги разделяме на:
- инхибитори на ароматазата с неселективен ефект - те не само влияят на ароматазата, но също така пречат на функцията на други ензими на цитохром Р-450, т.е. често намаляват производството на надбъбречни глюкокортикоиди, минералокортикоиди и андрогени в допълнение към производството на естроген
- инхибитори на ароматазата със селективен ефект - те засягат само ароматазата в ниски дози, което означава, че те могат да повлияят селективно само на производството на естрогени, без съществен отрицателен ефект върху производството на други стероидни хормони
Според техния химичен състав ги разделяме на:
- нестероидни инхибитори - имат нестероидна структура, прилагат се под формата на орално приложени таблетки (напр. аминоглутетимид, анастрозол, фадрозол, летрозол)
- стероидни инактиватори - в структурата те имат т.нар стероидно ядро и изискват по-високи дози или инжекционно интрамускулно приложение (напр. атаместан, екземестанте, формистан) в сравнение с новите поколения нестероидни антиароматази, за да бъдат ефективни
Разликата между нестероидните инхибитори и стероидните инактиватори е също в механизма на действие, чрез който те намаляват ароматазната активност.
В някои случаи антиароматазите, регистрирани в т.нар Класификациите на ATC се разделят на групи според аспекта на времето на въвеждането им в производството, респ. клинична медицина за:
- Инхибитори на ароматаза от 1-во поколение - напр. аминоглутетимид (ORIMETEN, CYTADREN), с някои резерви и тестолактон (TESLAC, FLUDESTRIN)
- инхибитори на ароматазата II. поколения - напр. формистан (LENTARON DEPOT), екземестан (AROMASIN), фадрозол
- инхибитори на ароматазата III. поколения - напр. анастрозол (ARIMIDEX), летрозол (FEMARA), ворозол (RIVOZOR)
Забележка: В анатомо-терапевтичната класификация на фармацевтичните продукти (т.нар. ATC - може да ви улесни да намерите информация за различни лекарства и лекарства от официални източници) антиароматазите са разделени на секции:
L - Антинеопластични и имуномодулиращи вещества
L02 - ендокринна терапия
L02B - хормонални антагонисти и сродни вещества
L02BG - ензимни инхибитори
L02BG01 - аминоглутетимид
L02BG02 - формистан
L02BG03 - анастрозол
L02BG04 - летрозол
L02BG05 - ворозол
L02BG06 - екземестан
Изследванията в областта на инхибиторите на ароматазата продължават и понастоящем фармацевтичната индустрия разполага с други вещества (известни най-вече само на тясната професионална общественост), чиято ефективност се проверява в сложни проучвания. По-малко известните антиароматази включват:
- роглетимид (пиридоглутетимид) - структура, близка до аминоглутетимид, подобна на него, показва по-ниска ефективност в тестовете с широк инхибиторен ефект; използваната дневна доза е между 400-800 mg
- атаместан - е стероиден инхибитор на ароматазата, чиято ефективност е сравнима с III. генериране на инхибитори
- пентрозол - е нестероиден инхибитор на ароматазата