елементи

Подмладяващите кръвта хемопоетични стволови клетки зависят от източника на храна на аминокиселината валин - откритие, използвано за намаляване на токсичността на трансплантацията на костен мозък при мишки.

Трансплантацията на костен мозък е окончателното лечение за много нарушения на кръвта и кръвните клетки, тъй като хематопоетичните стволови клетки (HSC), които се намират във вдлъбнатини в костния мозък, могат да подмладят всяка линия на кръвните клетки. Преди трансплантацията, реципиентите обикновено получават хеморадио, стабилизиращо лечение, включващо химиотерапия със или без облъчване на цялото тяло. Това лечение елиминира болните HSC, премахва нишите на костния мозък, за да бъде податлив на донорни HSC, и потиска имунната система, за да предотврати отхвърлянето на донорните клетки. Но кондиционирането може да причини дълбока имуносупресия, увреждане на тъканите и дори смърт и да причини дългосрочни странични ефекти като безплодие. Писане в науката, Taya et al. 1 показва, че простото елиминиране на аминокиселината валин от диетата на здрави мишки води до изчерпване на естествените HSC, което показва по-малко токсичен начин за организма да модифицира състоянието на трансплантация на костен мозък.

Доказателства 2 показват, че не-хематопоетичните клетки в костния мозък играят решаваща роля за поддържането на здравето на HSC, или чрез директен контакт, или чрез отделяне на разтворими фактори. Taya et al. проучиха дали могат да идентифицират уязвимости, които биха могли да бъдат използвани при трансплантация на костен мозък чрез нарушаване на фактори в HSC нишата. Наклонени от хартия от 1940 г., в която се посочва, че хематопоетичните клетки в костния мозък са особено чувствителни към лишаване от протеини 3, авторите наблюдават значително обогатяване на разтворими аминокиселини в костния мозък в сравнение с периферната кръв и установяват, че не-хематопоетичните клетки в костния мозък освобождават много аминокиселини.

Въз основа на това откритие изследователите попитаха коя от 20-те аминокиселини може да е необходима за функцията на HSC, ако има такава. Отделни аминокиселини от HSC се задържат една по една in vitro и се установява, че за растежа на HSC са необходими валин и цистеин.

Валинът, но не и цистеинът, е „съществена“ аминокиселина - няма метаболитни пътища, които синтезират валин при хора или мишки. Taya et al. следователно те изследваха ефектите от диетичното ограничаване на валина върху производството на кръв in vivo. Здравите мишки са били хранени с диета без валин в продължение на четири седмици и са установили, че броят на белите кръвни клетки, червените кръвни клетки и HSC намалява през този период. По-нататък авторите оценяват пригодността на HSC от изчерпани с валин мишки, като измерват способността на клетките да се конкурират с нормалните HSC, когато се трансплантират в реципиенти, обусловени от радиация. Авторите установяват, че HSC, пречистени от лишени валинови мишки, се представят зле при този анализ.

Тъй като изчерпаните с валин HSC изглежда функционират слабо, изследователите попитаха дали лишаването от валин може да наруши естествените HSC до степен, в която донорните HSC могат да излекуват - по същество тествайки способността на валиновата депривация да постави реципиент за трансплантация. Изследователите хранеха мишките с диета без валин в продължение на две седмици, след което инфузираха животните със здрав донор на HSC, преди реципиентите постепенно да се върнат към пълноценна диета. Дванадесет седмици след трансплантацията, приблизително 10-15% от зрелите кръвни клетки присъстваха при мишки, получени от донор HSC, докато при реципиенти, хранени с пълноценна диета, не беше открит присаден донор HSC Важно е, че мишките, трансплантирани след лишаване от валин, предотвратяват лош растеж, намалена продължителност на живота и безплодие след облъчване (фиг. 1).

валинният

а) При конвенционалната трансплантация на костен мозък при мишки, радиацията се използва за отстраняване на хематопоетичните стволови клетки (HSC), но това лечение уврежда и ниша, в която HSC растат в непосредствена близост до малки кръвоносни съдове в костния мозък, наречени синусоиди. След това HSC от здрав донор се трансплантират в костния мозък и кръвта се възстановява напълно. Този подход е ефективен при заместване на хемопоетичната система на реципиента, но причинява безплодие и намалено дълголетие. б, Taya et al. 1 описват алтернативен подход. Изчерпването на аминокиселината валин от диетата причинява степен на естествено изчерпване на HSC и дисфункция, която позволява на здравите донори на HSC да се придържат, като същевременно поддържа ниша. Разгърнатите HSC частично допринасят за кръвотворната система и някои получатели на HSC се възстановяват, когато мишките се върнат към нормална диета. Мишките, трансплантирани с тази стратегия, имат нормална жизнеспособност и плодовитост.

Изображение в пълен размер

И накрая, Taya et al. извършва аналогични експерименти с използване на човешки клетки. Те открили, че човешките HSC изискват не само валин, но и друга незаменима аминокиселина, левцин, за да расте в култура и да се поддържа, когато се инокулират в мишки, които имат отслабена имунна система.

Като цяло това проучване показва, че простото изчерпване на ключов хранителен фактор може дълбоко да наруши функцията на HSC и да позволи трансплантация на здрави донори на HSC. Тези открития осигуряват алтернативна стратегия за кондициониране, която би могла да се окаже полезна при биологични изследвания на HSC, тъй като стандартните подходи за трансплантация на костен мозък при моделни организми използват облъчване, което нарушава нишата на HSC 4. В допълнение, данните сочат към дразнещия въпрос как изчерпването на аминокиселините може да се използва за намаляване на токсичността на трансплантациите на човешки костен мозък.

Трябва обаче да се отбележи, че в сравнение с техниките, които използват облъчване, изчерпването на валин при реципиенти на трансплантация досега е постигнало само ниско ниво на репопулация от донорни HSC. Това би било достатъчно за лечение на някои, но не на всички кръвни заболявания, като β-таласемия. В допълнение, полезността на изчерпването на валин или левцин при трансплантации на костен мозък при левкемия остава полезна, тъй като левкемичните стволови клетки имат различни метаболитни изисквания от нормалните HSC (Реф. 5) и може да не зависят от тези аминокиселини. Също така не е ясно как тази цел би могла да бъде постигната чрез третата цел, която е да модифицира имунната система на реципиента.

Мишките, лишени от валин в рамките на четири седмици, развиват симптоми на протеиново недохранване и понякога претърпяват токсична метаболитна реакция, наречена синдром на повторно хранене, когато валинът се въведе отново. Може би идеалният подход за кондициониране би съчетал по-кратко време на лишаване от валин с други нововъзникващи методи за нетоксично кондициониране. Те включват използването на анти-HSC антитела 6 и конюгати антитяло-лекарство 7 за пречистване на естествени HSC и модулиране на имунната система чрез промяна на сигнализирането чрез цитокинови молекули, за да позволи донорната присадка 8 .

Намаляването на токсичността на режимите на кондициониране може да направи трансплантацията на костен мозък достъпна за хора с левкемия, които често са твърде болни, за да бъдат лекувани с хеморадиа. В допълнение, това може да отвори възможността за използване на трансплантации за лечение на по-леки нарушения на кръвта, при които настоящата хеморадия причинява повече усложнения от основното заболяване. Само времето ще покаже дали тези нетоксични подходи могат да изпълнят обещанието, което дават на мишките, като демонстрират безопасност и ефикасност при хората.

Бележки

Вижте всички новини и изгледи

Свързани връзки

Свързани връзки в Nature Research

  • Стволови клетки: Препрограмирането намира своето място
  • Стволови клетки: преследване на кръв

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.