КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
▼ Това лекарство подлежи на допълнително наблюдение. Това ще позволи бързо да се получи нова информация за безопасност. От здравните специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция. Вижте точка 4.8 за информация как да съобщавате за нежелани реакции.
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Venclyxto 10 mg филмирани таблетки
Venclyxto 50 mg филмирани таблетки
Venclyxto 100 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Venclyxto 10 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 10 mg венетоклакс.
Venclyxto 50 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 50 mg венетоклакс.
Venclyxto 100 mg филмирани таблетки
Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg венетоклакс.
За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка).
Venclyxto 10 mg филмирана таблетка
Светложълта, кръгла, двойноизпъкнала таблетка с диаметър 6 mm, с вдлъбнато релефно означение „V“ от едната страна и „10“ от другата страна.
Venclyxto 50 mg филмирана таблетка
Бежова, продълговата, двойноизпъкнала таблетка, дълга 14 mm и широка 8 mm, с вдлъбнато релефно означение „V“ от едната страна и „50“ от другата.
Venclyxto 100 mg филмирана таблетка
Светложълта, продълговата, двойноизпъкнала таблетка с дължина 17,2 mm и широчина 9,5 mm, с вдлъбнато релефно означение „V“ от едната страна и „100“ от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Монотерапията Venclyxt е показана за лечение на хронична лимфоцитна левкемия (CLL), при която е налице делеция на 17p или TP53 мутация при възрастни пациенти, които са неадекватни или са се провалили с инхибитори на В-клетъчния рецепторен път.
Монотерапията Venclyxt също е показана за лечение на CLL при липса на 17β делеция или TP53 мутация при възрастни пациенти, които са се провалили при химиотерапия, както и лечение с инхибитори на В-клетъчния рецепторен път.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Лечението с Venetoclax трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар, който има опит в употребата на противоракови лекарства.
Началната доза венетоклакс е 20 mg веднъж дневно в продължение на 7 дни. Дозата трябва да се увеличава постепенно в продължение на 5 седмици, докато се достигне препоръчителната дневна доза от 400 mg, както е показано в таблица 1.
Таблица 1: График за повишаване на дозата
Седмица
Дневна доза Venclyxt
5-седмичната схема на титриране на дозата е предназначена за постепенно намаляване на туморната тежест (дебулк) и намаляване на риска от синдром на лизис на тумора (TLS).
Лечението трябва да продължи до прогресиране на заболяването или до понасяне от пациента.
Профилактика на синдрома на туморен лизис
Venclyxto може да причини бързо намаляване на тумора, което представлява риск от TLS по време на началната 5-седмична фаза на титриране на дозата. Електролитни промени, свързани с TLS и изискващи незабавен отговор, могат да настъпят още от 6 до 8 часа след първата доза венетоклаксис и с всяко увеличаване на дозата.
Рискът от TLS е налице и зависи от няколко фактора, включително съпътстващи заболявания. При пациенти с високо туморно натоварване (напр. Всеки лимфен възел ≥ 5 cm в диаметър или висок абсолютен брой лимфоцити [ALC ≥ 25 x 10 9/l]), рискът от TLS е по-висок при започване на лечение с венетоклакс. Намалена бъбречна функция (креатининов клирънс [CrCl] a)
и Модифицираната доза трябва да се прилага в продължение на 1 седмица, преди да може да се увеличи.
При пациенти, които са преустановили дозирането за повече от 1 седмица през първите 5 седмици на титриране на дозата или за повече от 2 седмици при получаване на дневна доза от 400 mg, рискът от TLS трябва да бъде преоценен, за да се определи дали е необходимо намаляване на дозата възобновяване на лечението (напр. всички или някои нива на титриране на дозата; вж. таблица 2).
Модифициране на дозата, когато се използва с инхибитори на CYP3A
Едновременната употреба на Venclyxt с мощни или умерени инхибитори на CYP3A увеличава експозицията на венетоклакс и може да увеличи риска от TLS в началото на дозирането или по време на фазата на титриране на дозата и други токсичности (вж. Точка 4.5).
Иницииране и фаза на титруване
Едновременната употреба на Venclyxt и мощни инхибитори на CYP3A е противопоказана при първата доза и по време на фазата на титриране на дозата (вж. Точки 4.3, 4.4 и 4.5).
Трябва да се избягва едновременната употреба на Venclyxt с умерени инхибитори на CYP3A при първата доза и по време на фазата на титриране на дозата. Трябва да се имат предвид всички алтернативни лечения. Ако трябва да се използва умерен инхибитор на CYP3A, първата доза и титрираните дози венетоклакс трябва да бъдат намалени с поне 50%. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани по-внимателно за признаци на токсичност (вж. Точки 4.4 и 4.5).
В края на фазата на титруване
При пациенти, приемащи постоянна дневна доза Venclyxt, дозата трябва да се намали с 50%, когато се използват едновременно умерени инхибитори на CYP3A и със 75%, когато се използват едновременно силни инхибитори на CYP3A.
Пациентите трябва да се наблюдават по-внимателно за признаци на токсичност и може да се наложи допълнително коригиране на дозата. След прекратяване на CYP3A инхибитор, дозата на венетоклаксиса, която пациентът е приемал преди да започне CYP3A инхибитора, трябва да се върне на 2 до 3 дни (вж. Точки 4.4 и 4.5).
Ако пациентът пропусне доза венетоклакс и има не повече от 8 часа, тъй като обикновено го приема, той трябва да приеме пропуснатата доза възможно най-скоро на същия ден. Ако пациентът пропусне доза и са изминали повече от 8 часа от обичайното им време, той не трябва да приема пропуснатата доза и да продължи както обикновено по схемата на дозиране на следващия ден.
Ако пациентът се върне след прием на доза, не трябва да се дава допълнителна доза през този ден. Следващата предписана доза трябва да се приеме на следващия ден в обичайното време.
Специални групи пациенти
Не се изисква специфична корекция на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. Точка 5.1).
При пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (CrCl ≥ 30 ml/min и 9/l]), рискът от TLS е по-висок при започване на лечение с венетоклакс. Намалена бъбречна функция (CrCl 9/l и в същото време всеки измерим възел ≥ 5 cm, за да се позволи по-интензивна хидратация и мониторинг през първия ден от дозирането и във фазата на титриране, когато са прилагани 20 mg и 50 mg (вж. Точка 4.2).
При 122 пациенти с ХЛЛ, дадени първата дневна доза от 20 mg и нарастваща за 5 седмици до дневна доза от 400 mg, честотата на TLS е била 3%. Във всички случаи това са лабораторни TLS (като случаи на TLS се отчитат отклонения в лабораторните резултати, които отговарят на ≥ 2 от следните критерии с максимален интервал от 24 часа: калий> 6 mmol/l, пикочна киселина> 476 µmol/l, калций 1, 5 mmol/l) и се наблюдава само при пациенти, които имат лимфни възли ≥ 5 cm или ALC ≥ 25 x 10 9/l. Не е наблюдаван случай на TLS с клинични последствия като остра бъбречна недостатъчност, сърдечни аритмии или внезапна смърт и/или конвулсии при тези пациенти. Всички пациенти са имали CrCl ≥ 50 ml/min.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
Няма специфично антитяло към venetockax. Пациентите, които са претърпели предозиране, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и да им се осигури подходящо поддържащо лечение. Лечението трябва да бъде прекратено по време на фазата на титриране на дозата и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци и симптоми на TLS (треска, студени тръпки, гадене, повръщане, объркване, диспнея, гърчове, неправилен сърдечен ритъм, тъмна или мътна урина, необичайна умора, мускули или стави болка, коремна болка и разтягане) или други видове токсичност (вж. точка 4.2). Поради голямото разпределение на обема на венетоклакс и обширното свързване с протеини, е малко вероятно диализата да доведе до значително елиминиране на венетоклаксията.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: други цитостатици, ATC код: все още не е назначен
Венетоклакс е мощен селективен инхибитор на антиапоптотичния протеин BCL-2 (В-клетъчен лимфом-2). Свръхекспресията на BCL-2 е демонстрирана в CLL клетки, където тя медиира оцеляването на туморните клетки и е свързана с химиотерапевтична резистентност. Венетоклакс се свързва директно с Bstrong-свързващото място на BCL-2, измествайки про-апоптотични протеини, съдържащи т.нар. мотив на Bstrong, като BIM, като по този начин инициира пермеабилизация на митохондриалната външна мембрана (MOMP), активиране на каспаза и програмирана клетъчна смърт. В неклинични проучвания венетоклаксис показва цитотоксична активност в туморни клетки, които свръхекспресират BCL-2.
В отворено проучване с едно рамо на 176 пациенти е оценен ефектът на многократни дози Venclyxt до 1200 mg веднъж дневно върху QTc интервала. Venclyxto няма ефект върху QTc интервала и няма връзка между експозицията на venetoclax и промяната в QTc интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Пациенти с ХЛЛ, които имат 17p делеция или TP53 мутация
Безопасността и ефикасността на Venclyxta са оценени в еднократно, отворено, многоцентрово проучване (M13-982) при 107 пациенти, лекувани преди това за ХЛЛ с делеция от 17p. Пациентите следват схема на титриране на дозата от 4 до 5 седмици, започвайки с дозата от 20 mg, която постепенно се увеличава до 50 mg, 100 mg, 200 mg и накрая до 400 mg веднъж дневно. Пациентите продължават да приемат Venclyxt 400 mg веднъж дневно, докато не се наблюдава прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Средната възраст е била 67 години (диапазон: 37 до 85 години); 65% са мъже и 97% бели. Средната продължителност на времето от поставяне на диагнозата е 6,8 години (диапазон: 0,1 до 32 години); (п = 106). Средният брой на предишни анти-CLL терапии е бил 2 (диапазон: 1 до 10 терапии); 49,5% при предишна употреба на нуклеозиден аналог, 38% при предварителна употреба на ритуксимаб и 94% при предварителна употреба на алкилиращ агент (включително 33% при предварителна употреба на бендамустин). В началото 53% от пациентите са имали един или повече възли ≥ 5 cm и 51% са имали ALC ≥ 25 x 10 9/l. От всички пациенти 37% (34/91) не са устойчиви на флударабин, 81% (30/37) имат немутиран IgVH ген, а 72% (60/83) имат мутация TP53. Средната продължителност на лечението по време на оценката е била 12 месеца (диапазон: 0 до 22 месеца).
Първичната крайна точка за ефикасност е общата степен на отговор (ORR), която е оценена от Независимия комитет за преглед (IRC), както е препоръчано от IWCLL от 2008 г. [Международен семинар за хронична лимфоцитна левкемия (IWCLL). Актуализирана от Националния институт по рака работна група ( NCI-WG)]. Резултатите за ефикасност са показани в Таблица 4. Данните за ефикасност са представени за 107 пациенти от 30 април 2015 г., за които са оценени данните. Други 51 пациенти бяха записани в разширена кохорта за безопасност. Ефикасността, оценена от изследователя, се отчита за 158 пациенти с по-късна дата 10 юни 2016 г., за която са оценени данните. Средната продължителност на лечението за 158 пациенти е била 17 месеца (диапазон: 0 до 34 месеца).
Таблица 4: Общ отговор и продължителност на отговора (DOR) при пациенти, лекувани преди това за ХЛЛ с делеция от 17p (проучване M13-982)