КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Jentadueto 2,5 mg/850 mg филмирани таблетки
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg филмирани таблетки
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Jentadueto 2,5 mg/850 mg филмирани таблетки
Всяка таблетка съдържа 2,5 mg линаглиптин и 850 mg метформин хидрохлорид.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg филмирани таблетки
Всяка таблетка съдържа 2,5 mg линаглиптин и 1000 mg метформин хидрохлорид. За пълен списък на помощните вещества вижте точка 6.1.
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Филмирана таблетка (таблетка)
Jentadueto 2,5 mg/850 mg филмирани таблетки
Продълговати, двойноизпъкнали, бледооранжеви, филмирани таблетки с размери 19,2 mm x 9,4 mm с вдлъбнато релефно означение „D2/850“ от едната страна и фирменото лого от другата.
Jentadueto 2,5 mg/1000 mg филмирани таблетки
Удължена, двойноизпъкнала бледорозова филмирана таблетка с размери 21,1 mm x 9,7 mm с вдлъбнато релефно означение „D2/1000“ от едната страна и фирменото лого от другата.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Jentadueto е показан при възрастни за лечение на захарен диабет тип 2 като поддържащо лечение за диета и упражнения за подобряване на гликемичния контрол:
- при пациенти, недостатъчно контролирани от максимално поносимата доза метформин самостоятелно
- в комбинация с други лекарства, използвани за лечение на диабет, включително инсулин, при пациенти, които не са адекватно контролирани върху метформин и тези лекарства
- при пациенти, лекувани вече с комбинацията от линаглиптин и метформин като отделни таблетки (За наличните данни за различните комбинации вижте точки 4.4, 4.5 и 5.1).
4.2 Дозировка и начин на приложение
Възрастни с нормална бъбречна функция (GFR ≥ 90 ml/min)
Дозата на антихипергликемичното лечение с Jentaduet трябва да бъде индивидуализирана въз основа на текущия режим на пациента, ефикасността и поносимостта и не трябва да надвишава максималната препоръчителна дневна доза от 5 mg линаглиптин плюс 2000 mg метформин хидрохлорид.
Пациенти, недостатъчно контролирани от максимално поносимата доза монотерапия с метформин
При пациенти, които не се контролират адекватно само с метформин, обичайната начална доза Jentadueta трябва да осигурява доза от 2,5 mg линаглиптин два пъти дневно (обща дневна доза 5 mg) плюс дозата на метформин, която вече се приема.
Пациенти, преминаващи от едновременно приложение на линаглиптин и метформин
При пациенти, преминаващи от едновременно приложение на линаглиптин и метформин, Jentadueto трябва да се започне с вече приетата доза линаглиптин и метформин.
Пациенти, недостатъчно контролирани с двойна комбинирана терапия с максимално поносима доза метформин и сулфанилурея
Дозата Jentadueta трябва да осигурява доза линаглиптин 2,5 mg два пъти дневно (обща дневна доза 5 mg) и доза метформин, подобна на дозата, която те вече приемат. Когато линаглиптин плюс метформин хидрохлорид се използва в комбинация със сулфанилурейно производно, може да се наложи по-ниска доза сулфанилурейно производно за намаляване на риска от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
Пациенти, лошо контролирани при двойна комбинирана терапия с инсулин и максимално поносимата доза метформин
Дозата Jentadueta трябва да осигурява доза линаглиптин 2,5 mg два пъти дневно (обща дневна доза 5 mg) и доза метформин, подобна на дозата, която те вече приемат. Когато линаглиптин плюс метформин хидрохлорид се използва в комбинация с инсулин, може да се наложи по-ниска доза инсулин, за да се намали рискът от хипогликемия (вж. Точка 4.4).
Поради различните дози метформин, Jentadueto се предлага в концентрации от 2,5 mg линаглиптин плюс 850 mg метформин хидрохлорид и 2,5 mg линаглиптин плюс 1000 mg метформин хидрохлорид.
Специални групи пациенти
Поради бъбречната екскреция на метформин, Jentadueto трябва да се използва с повишено внимание с увеличаване на възрастта. Необходим е мониторинг на бъбречната функция, за да се предотврати свързаната с метформин лактатна ацидоза, особено при възрастни хора (вж. Точки 4.3 и 4.4).
Бъбречна недостатъчност
GFR трябва да бъде оценен преди започване на терапия с метформин и поне веднъж годишно след това. При пациенти с повишен риск от по-нататъшно прогресиране на бъбречното увреждане и при възрастни хора бъбречната функция трябва да се оценява по-често, напр. на всеки 3-6 месеца.
Преди да се обмисли започване на лечение с метформин при пациенти с GFR 5 mmol/l) и увеличена анионна празнина и съотношение лактат/пируват.
Прилагане на йодно контрастно вещество
Вътресъдовото приложение на йодирани контрастни вещества може да доведе до индуцирана от контраста нефропатия, причинявайки натрупване на метформин и повишен риск от лактатна ацидоза. Метформин трябва да се прекрати преди или по време на образната процедура и да се възобнови най-малко 48 часа по-късно, при условие че бъбречната функция е преоценена и се счита за стабилна, вж. Точки 4.2 и 4.5.
GFR трябва да се оценява преди и редовно след започване на лечението, вижте точка 4.2. Метформин е противопоказан при пациенти с GFR 3xULN, наблюдавани при клинични изпитвания
# Въз основа на проучване за сърдечно-съдова и бъбречна безопасност на линаглиптин (CARMELINA), вижте също по-долу
§ Нежелани реакции, съобщени при пациенти, получаващи монотерапия с метформин и не наблюдавани при пациенти, получаващи Jentadueto. За повече информация вижте Кратката характеристика на продукта за метформин.
1 Нежелана реакция, наблюдавана в комбинация с Jentadueto със сулфанилурея.
2 Нежелана реакция, наблюдавана в комбинация с Jentadueto с инсулин.
Описание на избрани нежелани реакции
В едно проучване линаглиптин се дава като добавка към метформин и сулфанилурейно производно. Когато линаглиптин и метформин се дават в комбинация със сулфанилурея, най-често съобщаваното нежелано събитие е хипогликемия (линаглиптин плюс метформин плюс сулфанилурея 23,9% и 16,0% с плацебо плюс метформин плюс сулфанилурея).
Когато линаглиптин и метформин се прилагат в комбинация с инсулин, най-често съобщаваното нежелано събитие е хипогликемия, но се появява със съпоставима честота с плацебо и метформин в комбинация с инсулин (линаглиптин плюс метформин плюс инсулин 29,5% и 30,9% при плацебо плюс метформин плюс инсулин) с ниска честота на сериозни събития (изискващи помощ) (1,5% и 0,9%).
Други нежелани реакции
Стомашно-чревни разстройства като гадене, повръщане, диария и намален апетит и коремна болка са най-чести при Jentaduet или метформин хидрохлорид и в повечето случаи отзвучават спонтанно. За да ги предотвратите, се препоръчва да приемате Jentadueto с или след храна. Бавното повишаване на дозата на метформин хлорид може също да подобри стомашно-чревната поносимост.
Дългосрочното лечение с метформин е свързано с намалена абсорбция на витамин В12, което много рядко може да доведе до клинично значим дефицит на витамин В12 (напр. Мегалобластна анемия).
Проучване на сърдечно-съдовата и бъбречната безопасност на линаглиптин (CARMELINA)
Проучването CARMELINA оценява сърдечно-съдовата и бъбречната безопасност на линаглиптин спрямо плацебо при пациенти със захарен диабет тип 2 и повишен сърдечно-съдов (CV) риск, което е потвърдено от анамнеза за установено сърдечно-съдово или бъбречно заболяване (вж. Точка 5.1). Проучването включва 3494 пациенти, лекувани с линаглиптин (5 mg) и 3485 пациенти, лекувани с плацебо. И двете лечения са добавени към стандартните грижи, фокусирани върху регионалните стандарти за HbA1c и рискови фактори за CV. Общата честота на нежелани събития и сериозни нежелани събития при пациенти, получаващи линаглиптин, е подобна на тази при пациентите, получаващи плацебо. Данните за безопасност от това проучване са в съответствие с известния досега профил на безопасност на линаглиптин.
При лекуваната популация тежки хипогликемични събития (изискващи помощ) са съобщени при 3,0% от пациентите, получаващи линаглиптин, и при 3,1% от пациентите, получаващи плацебо. Сред пациентите, използващи сулфанилурейно производно като основно лечение, честотата на тежка хипогликемия е 2,0% при пациенти, лекувани с линаглиптин, и 1,7% при пациенти, лекувани с плацебо. Сред пациентите, използващи инсулин като първична терапия, честотата на тежка хипогликемия е 4,4% при пациенти, лекувани с линаглиптин, и 4,9% при пациенти, лекувани с плацебо.
По време на целия период на проучване, остър панкреатит се съобщава при 0,3% от пациентите, лекувани с линаглиптин и 0,1% от пациентите, лекувани с плацебо.
В проучването CARMELINA, булозен пемфигоид се съобщава при 0,2% от пациентите, лекувани с линаглиптин, и при нито един от пациентите, лекувани с плацебо.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От медицинските специалисти се изисква да съобщават за всяка предполагаема нежелана реакция на националния център за докладване, изброен в приложение V.
4.9 Предозиране
По време на контролирани клинични проучвания при здрави индивиди, единични дози до 600 mg линаглиптин (еквивалентни на 120 пъти препоръчителната доза) не са свързани с дозозависимо увеличение на нежеланите събития. Няма опит при хора с дози над 600 mg.
Не се наблюдава хипогликемия след дози метформин хидрохлорид до 85 g, въпреки че при такива условия се наблюдава лактатна ацидоза. Големите предозиране на метформин хлорид или съпътстващите рискове могат да доведат до лактатна ацидоза. Лактатната ацидоза е медицинско остро състояние и трябва да се лекува в болница. Най-ефективният начин за премахване на лактат и метформин хлорид е хемодиализата.
В случай на предозиране е оправдано прилагането на обичайните мерки за подкрепа, напр. отстранете неабсорбирания материал от стомашно-чревния тракт, използвайте клинично наблюдение и, ако е необходимо, започнете клинични мерки.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: Антидиабетни лекарства, комбинации от орални антидиабетни средства, ATC код: A10BD11
Jentadueto комбинира два антихипергликемични агента с допълнителен механизъм на действие за подобряване на гликемичния контрол при пациенти с диабет тип 2: линаглиптин, инхибитор на дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) и метформин хидрохлорид, член на бигуанидния клас.
Линаглиптин е инхибитор на ензима DPP-4 (дипептидил пептидаза 4), ензим, участващ в инактивирането на инкретиновите хормони GLP-1 и GIP (глюкагон-подобен пептид-1, глюкозозависим инсулинотропен полипептид). Тези хормони бързо се разграждат от ензима DPP-4. И двата инкретинови хормона участват във физиологичната регулация на хомеостазата на глюкозата. Инкретините се екскретират при ниски базални нива през деня и нивата се повишават веднага след поглъщане. GLP-1 и GIP увеличават биосинтеза и секрецията на инсулин от бета-клетките на панкреаса при наличие на нормални или повишени нива на глюкоза в кръвта. В допълнение, GLP-1 също намалява секрецията на глюкагон от панкреатичните алфа клетки, което води до намалено отделяне на чернодробна глюкоза. Линаглиптин се свързва с DPP-4 по много ефективен и обратим начин, което води до трайно увеличаване и удължаване на нивата на активен инкретин. Линаглиптин повишава глюкозозависимата секреция на инсулин и намалява секрецията на глюкагон, което води до цялостно подобряване на хомеостазата на глюкозата. Линаглиптин се свързва селективно с DPP-4 и проявява> 10 000 пъти селективност за DPP-8 или DPP-9 активност in vitro.
Метформин е бигуанид с антихипергликемични ефекти, който понижава базалната и постпрандиалната плазмена глюкоза. Той не стимулира секрецията на инсулин и следователно не причинява хипогликемия.
Метформин хидрохлорид може да действа по три механизма:
- чрез намаляване на производството на чернодробна глюкоза чрез инхибиране на глюконеогенезата и гликогенолизата,
- чрез подобряване на периферното поемане и използване на глюкозата в мускулите чрез повишаване на чувствителността към инсулин,
- чрез забавяне на абсорбцията на глюкоза в червата.
Метформин хлорид стимулира вътреклетъчния синтез на гликоген, като въздейства върху гликоген синтазата. Метформин хлорид увеличава транспортния капацитет на всички известни досега видове мембранни глюкозни транспортери (GLUT).
При хората метформин хидрохлорид, независимо от ефекта му върху гликемията, има благоприятни ефекти върху липидния метаболизъм. Следните ефекти са демонстрирани при терапевтични дози в контролирани средносрочни или дългосрочни клинични изпитвания: метформин хидрохлорид понижава общия холестерол, LDL холестерола и триглицеридите.
Клинична ефикасност и безопасност
Линаглиптин като допълнителна терапия към лечението с метформин
Ефикасността и безопасността на линаглиптин в комбинация с метформин при пациенти с неадекватен гликемичен контрол с монотерапия с метформин е оценена в двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване с продължителност 24 седмици. Линаглиптин, добавен към метформин, осигурява значителни подобрения в HbA1c (-0,64% промяна в сравнение с плацебо) от средния изходен HbA1c от 8%. Линаглиптин също показва значителни подобрения в плазмената глюкоза на гладно (FPG) от -21,1% mg/dl и глюкозата след хранене след 2 часа (PPG) от -67,1 mg/dl в сравнение с плацебо, както и по-голям дял от пациентите, постигнали целева HbA1c от 400 ml/min, което показва, че метформин хидрохлорид се елиминира чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. След перорална доза е очевиден крайният полуживот от около 6,5 часа.
При бъбречно увреждане бъбречният клирънс се намалява пропорционално на креатининовия клирънс и поради това елиминационният полуживот се удължава, което води до повишени плазмени нива на метформин хидрохлорид.
Проучване с единична доза: след еднократни дози от 500 mg метформин хидрохлорид, педиатричните пациенти показват сходен фармакокинетичен профил с този при здрави възрастни.
Проучване с многократни дози: данните са ограничени до едно проучване. След многократни дози от 500 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни, пиковите плазмени концентрации (Cmax) са намалени с приблизително 33%, а системната експозиция (AUC0-t) с приблизително 40% при педиатрични пациенти в сравнение с възрастни диабетици, получаващи многократни дози от 500 mg. два пъти дневно в продължение на 14 дни. Тъй като дозата е индивидуално титрирана въз основа на гликемичния контрол, тези данни са с ограничено клинично значение.
5.3 Предклинични данни за безопасност
Линаглиптин плюс метформин
Проведени са цялостни проучвания за токсичност при плъхове в продължение на 13 седмици с едновременно приложение на линаглиптин и метформин. Единственото взаимодействие, наблюдавано между линаглиптин и метформин, е намаляване на наддаването на телесно тегло. Не са наблюдавани други токсичности, дължащи се на комбинацията от линаглиптин и метформин при нива на AUC 2 до 23 пъти повече от експозицията при хора.
Проучване за ембриофетално развитие при бременни плъхове не показва тератогенен ефект, приписван на едновременното приложение на линаглиптин и метформин при нива на експозиция AUC 4 до 30 пъти повече от експозицията при хора.
При мишки и плъхове черният дроб, бъбреците и стомашно-чревния тракт са основните целеви органи за многократна токсичност на линаглиптин при дози, надвишаващи 300 пъти експозицията на човека.
При плъхове ефектите върху репродуктивните органи, щитовидната жлеза и лимфните органи са наблюдавани при повече от 1500 пъти експозицията на човека. Тежки псевдоалергични реакции са наблюдавани при кучета при средни дози, като вторично причиняват сърдечно-съдови промени, които се считат за специфични за кучета. При маймуните Cynomolgus целевите органи на токсичност са черен дроб, бъбреци, стомах, репродуктивни органи, тимус, далак и лимфни възли при повече от 450-кратно излагане на човека. При повече от 100 пъти човешкото излагане, основната находка при тези маймуни е стомашно дразнене.
Линаглиптин и неговият основен метаболит не показват генотоксичен потенциал.
Двугодишните проучвания за канцерогенност през устата при плъхове и мишки не разкриват никакви доказателства за канцерогенност при плъхове или мъжки мишки. Значително по-високата честота на злокачествени лимфоми при женски мишки само при най-високата доза (> 200-кратна експозиция при хора) не се счита за значима за хората (обяснение: не е свързана с лечението, но поради силно варираща изходна честота). Въз основа на тези проучвания няма опасения за канцерогенността при хората.
Установено е, че нивото на не наблюдавано неблагоприятно въздействие (NOAEL) върху плодовитостта, ранното ембрионално развитие и тератогенността при плъхове е> 900 пъти повече от експозицията при хората. Нивото на не-наблюдавано неблагоприятно въздействие (NOAEL) върху токсичността за майката, ембрио-феталната токсичност и токсичността при потомство при плъхове е 49-кратно от експозицията при хората. Не са наблюдавани тератогенни ефекти при зайци при> 1000 пъти човешка експозиция.
NOAEL, получен за ембрио-фетална токсичност при зайци, е 78 пъти по-висок от експозицията при хора, а NOAEL за майчината токсичност е 2,1 пъти повече от експозицията при хора. Поради това се смята, че линаглиптин няма вероятност да повлияе репродукцията при терапевтични експозиции при хора.
Неклиничните данни не показват особен риск за хората въз основа на конвенционални проучвания за фармакологична безопасност, токсичност при многократни дози, генотоксичност, канцерогенен потенциал, токсичност за репродукцията и развитието.