Одобрен текст на решението за удължаване, ev. №: 2108/07693-P, 2108/07694-P
Одобрен текст за решение за промяна, ev. №: 2010/02103-ZME
Приложение №. 2 към уведомлението за промяна, ев. №: 2015/04214-Z1A
Приложение №. 1 към уведомлението за промяна, ев. №: 2016/05442-Z1B
КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА
1. ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ
Аспарагиназа 5000 medac
Аспарагиназа 10000 medac
прах за инжекционен разтвор
2. КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ
Аспарагиназа 5000 U medac
1 флакон от 21,6 - 24,5 mg прах за инжекционен разтвор съдържа 5000 U L-аспарагиназа, еквивалентно на 83 μkat.
Аспарагиназа 10000 U medac
1 флакон от 43,2 - 49,0 mg прах за инжекционен разтвор съдържа 10 000 U L-аспарагиназа, еквивалентно на 167 μkat.
(1 единица L-аспарагиназа освобождава 1 μmol амоняк от L-аспарагин за 1 минута при 37 ° C.)
3. ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА
Прах за инжекционен разтвор.
4. КЛИНИЧНИ ДАННИ
4.1 Терапевтични показания
Asparaginase 5000 (10000) medac е показан като компонент на комбинирана антинеопластична терапия за остра лимфобластна левкемия (ALL) при деца и възрастни, както и неходжкинови лимфоми в детска възраст.
4.2 Дозировка и начин на приложение
Аспарагиназа 5000 (10000) medac трябва да се прилага само от опитен онколог.
За да се намали рискът от възможна IgE-медиирана реакция на свръхчувствителност, пациентът трябва да бъде тестван преди започване на терапията и преди по-нататъшни (повторни) лечения:
- Тест за убождане (С помощта на инструмент, подобен на сонда, нанесете 1 капка готов за употреба разтвор върху предмишницата и го вкарайте през капката със стерилна канюла в кожата. Избягвайте кървене. Избършете капката след 3 минути.,
- или чрез вътрекожно инжектиране на разтвора (увеличаване на концентрациите в съответното разреждане).
В литературата са описани IgE-медиирани реакции на свръхчувствителност, откриваеми чрез кожен тест, както и случаи на сенсибилизация, медиирана от IgG и IgM антитела. Следователно, за интравенозно приложение се препоръчва прилагане на интравенозна тестова доза (1000 U i.v. като краткосрочна инфузия 1 час преди началото на терапията).
Ако не е предписано друго, средно интравенозно Дневната доза при деца и възрастни с монотерапия е 200 U/kg телесно тегло или 6000 U/m 2 телесна повърхност. В зависимост от индивидуалните обстоятелства, дозата може да бъде увеличена до 1000 U/kg или повече. По-високи единични дози (1500 U/kg или 45 000 U/m 2 и повече) обикновено се дават на цикли (напр. Два пъти седмично), отколкото всеки ден. В този диапазон на дозиране интравенозното приложение е абсолютно необходимо.
Аспарагиназата 5000 (10000) medac се използва най-често като част от протоколите за комбинирана химиотерапия с други цитостатици. В тези случаи се прилагат специални правила за начина на приложение, размера на индивидуалната доза и продължителността на терапията.
Среден обхват на дозата за интрамускулно приложението е 100 - 400 U/kg/ден или 3000 - 12 000 U/m 2/ден. В същото време не трябва да се прилагат повече от 5000 U в 2 ml на място на инжектиране. Ако трябва да се прилагат повече от 5000 U в една доза, трябва да се изберат множество места за инжектиране.
В интравенозно непрекъсната капкова инфузия, преизчисленото количество L-аспарагиназа се разтваря в 250-500 ml физиологичен разтвор или 5% разтвор на глюкоза и се прилага в продължение на няколко часа.
За да се разтвори прахът във флакона, със спринцовка се инжектират 2,0 (4,0) ml вода за инжекции. внимателно към вътрешната стена на флакона (не инжектирайте директно върху или в прах). Разтварянето на съдържанието се постига чрез бавно въртене (избягвайте разпенването чрез продухване!). Готовият за употреба разтвор може да покаже лека опалесценция.
Готовият за употреба разтвор може също да се инжектира според терапевтичния режим интрамускулно без допълнително разреждане.
L-аспарагиназата трябва да се прилага като монотерапия или като комбинирана терапия до края на пълния терапевтичен цикъл. Трябва да се обмисли прекратяване на терапията, ако се появят нежелани реакции или увреждане на органи, които представляват противопоказание за L-аспарагиназа.
4.3 Противопоказания
- Свръхчувствителност към активното вещество (E. coli asparaginase) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
- Пациенти, които са имали или преди са имали панкреатит по време на терапията (наблюдавани са случаи на остър хеморагичен панкреатит след приложение на аспарагиназа).
- Бременност и кърмене. Пациенти с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция или сексуално въздържание по време на терапията и в продължение на 3 месеца след това.
4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба
По време на терапията с аспарагиназа могат да възникнат следните животозастрашаващи ситуации:
- анафилактични реакции,
- хипергликемични състояния, които могат да бъдат лекувани с инсулин,
- промени в коагулацията, които може да изискват заместване с прясна плазма, за да се намали рискът от кървене,
- Синдром на задна обратима енцефалопатия (PRES).
Препоръчителни проверки и предпазни мерки:
Ако се появят алергични симптоми, незабавно прекратете лечението. В зависимост от тежестта на клиничното състояние е показано приложението на антихистамини, кортизон или стабилизатори на кръвообращението. След преминаване към друг препарат на аспарагиназа, терапията в повечето случаи може да продължи.
Ако възникнат нарушения на коагулацията, трябва да се приложат мерките, описани в точка 4.8 (Нарушения на коагулацията).
Преди започване на терапията трябва да се наблюдават нивата на електролитите, задържането на бъбреците, трансаминазите, глюкозата и серумните протеини.
След прилагане на L-аспарагиназа се препоръчва първоначално и само след нормализиране да се извърши кръвна картина, нива на електролити, вещества, екскретирани предимно в урината, кръв и захари в урината, APTT коагулация, тромбопластиново време (TPT), антитромбин и D-димер кръвни нива на амилаза и липаза, алкална фосфатаза, билирубин, амоняк, триглицериди, холестерол и, ако е необходимо, VLDL, LDL.
Определянето на нивата на аспарагиназа може да бъде полезно, за да се изключи намаляване на ефикасността или свръхчувствителност чрез т.нар. "Безшумно инактивиране". (вж. точка 4.8, Алергични реакции).
По-нататъшни изследвания трябва да се извършват в зависимост от клиничния курс.
Кръвната картина и физическите изследвания трябва да се извършват през първата година след края на терапията на интервали от 4 седмици, през втората и третата година на тримесечие, след това веднъж на всеки шест месеца.
4.5 Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие
L-аспарагиназата може да увеличи токсичността на други лекарства, като повлиява чернодробната функция.
Едновременното или незабавно предварително лечение с винкристин може да повиши неговата токсичност, както и риска от анафилактична реакция.
Едновременното приложение на кортикостероиди и L-аспарагиназа може да доведе до по-чести промени в параметрите на коагулацията (напр. Намалени нива на фибриноген и AT III).
Метотрексат и цитарабин могат да повлияят по различни начини: предварителното приложение на тези средства може да увеличи синергично ефекта на L-аспарагиназата. Последващото приложение на тези вещества може антагонистично да намали ефекта му.
Употребата на L-аспарагиназа може да доведе до колебания в факторите на коагулация. Това може да увеличи склонността към кървене или тромбоза.
Следователно трябва да се внимава при едновременно приложение на антикоагуланти като кумарин, хепарин, дипиридамол, ацетилсалицилова киселина или нестероидни противовъзпалителни лекарства.
Поради цялостната ситуация, като се вземат предвид най-често използваната комбинирана химиотерапия, както и основното заболяване, настоящата ваксинация с жива ваксина увеличава риска от сериозни инфекции. Следователно ваксинацията с жива ваксина не трябва да се прави по-рано от 3 месеца след края на цялостната антилевкемична терапия.
4.6 Фертилитет, бременност и кърмене
Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Няма съобщения за случаи на експозиция на L-аспарагиназа по време на бременност, при които е била използвана само L-аспарагиназа. Резултатът от бременността след комбинирана химиотерапия, включително L-аспарагиназа, е докладван в 6 случая. Не са наблюдавани вродени малформации при 7 бебета (една двойка близнаци), но преходна хипоплазия на костния мозък е наблюдавана при две бебета и хромозомни аномалии и пръстеновидна хромозома са наблюдавани при едно бебе.
L-аспарагиназата не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Не е известно дали L-аспарагиназата се екскретира в кърмата. Тъй като много лекарства се екскретират в кърмата и поради възможността за сериозни нежелани реакции, L-аспарагиназата не трябва да се използва по време на кърмене.
Няма налични данни за ефекта на L-аспарагиназата върху плодовитостта.
4.7 Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини
Дори ако препоръките за употреба се спазват стриктно, това лекарство може да повлияе реактивността на пациента до такава степен, че способността му да шофира или да работи с машини е нарушена. Този страничен ефект се засилва от консумацията на алкохол.
4.8 Нежелани лекарствени реакции
В допълнение към имунологичните отговори на прилагането на чужди протеини, терапията с L-аспарагиназа може да причини нарушения в органните системи, които показват висока степен на протеосинтеза (особено на черния дроб и панкреаса). Тъй като L-аспарагиназата често се използва в комбинирана терапия, често е трудно да се разграничи от страничните ефекти на други лекарства.
Нежеланите реакции са подредени по честота и намаляваща сериозност, като се използва следната конвенция:
- много чести (≥ 1/10),
- чести (≥ 1/100 до 10 години, наднормено тегло и синдром на Даун.
Следователно по време на терапията с L-аспарагиназа е показан редовен контрол на урината и кръвната захар.
Диарията може да бъде причинена от нарушения на екзокринната функция на панкреаса.
Съобщени са единични случаи на преходен вторичен хипотиреоидизъм и намален тироксин-свързващ глобулин. Освен това се съобщава за хипопаратиреоидизъм.
Нарушения на метаболизма и храненето
Понякога има независимо от дозата повишаване на уреята в кръвта и почти винаги е проява на метаболитен дисбаланс в предбъбречната жлеза. Понякога могат да се появят повишени серумни нива на пикочна киселина (хиперурикемия) и хиперамонемия.
Наблюдавани са и промени в мазнините в кръвта (напр. Повишен или намален холестерол, повишени триглицериди, повишена VLDL и намалена LDL, повишена активност на липопротеин липаза), но в повечето случаи протичат без клинична симптоматика и не изискват промяна в терапията. Тези промени обаче могат да бъдат свързани и с едновременното приложение на глюкокортикоиди.
При изключително повишени нива (напр. Триглицериди> 2000 mg/dl) се налага много често наблюдение поради повишения риск от панкреатит.
Инфекции и нападения
Инфекции могат да възникнат при режими, съдържащи L-аспарагиназа. Често не е възможно да се определи дали те са причинени от L-аспарагиназа, основното заболяване или съпътстващи лекарства.
Общи нарушения и състояния на мястото на приложение
Повишената телесна температура може да се появи 2 до 5 часа след инжектирането, което в повечето случаи отзвучава спонтанно. Често се наблюдават болки (болки в ставите, болки в гърба и корема), свързани с алергични реакции и панкреатит. В много редки случаи се наблюдава животозастрашаваща висока температура (хиперпирексия).
Нарушения на имунната система
Сравнително често се образуват специфични антитела срещу L-аспарагиназа като чужд протеин, който от една страна може да предизвика клинични алергични реакции, от друга страна те са в състояние да инактивират L-аспарагиназата.
Алергични реакции се наблюдават след прилагане на L-аспарагиназа по време на терапевтичния цикъл при 20 до 35% от пациентите и могат да се проявят като локален еритем, уртикария, болка на мястото на инжектиране. Анафилактичен шок и респираторни проблеми могат да се появят при до 10%.
Вероятността от реакции на свръхчувствителност се увеличава с броя на приложените дози. Въпреки това, в редки случаи могат да се появят алергични реакции при първото приложение на аспарагиназа.
Неутрализиращи антитела към L-аспарагиназа могат да присъстват при някои пациенти при липса на клинични данни за свръхчувствителност. Тези антитела обаче могат да причинят повече или по-малко бързо инактивиране и по този начин ускорено елиминиране на L-аспарагиназата ("тихо инактивиране"). Следователно измерването на нивото на L-аспарагиназа изглежда подходящо. (за подробности вижте: Boos, J. et al.; Eur. J. Cancer 32A: 1544-50 (1996) или също „Информация за продукта medac Аспарагиназа тест за активност (MAAT))“.
Предишното вътрекожно изследване не изключва анафилактични реакции.
Ако се появят признаци на алергична реакция, незабавно прекратете лечението. В зависимост от тежестта на клиничната картина е показано приложението на антихистамини, кортизон или стабилизатори на кръвообращението. След преминаване към друг препарат на аспарагиназа, терапията в повечето случаи може да продължи.
Хепатобилиарни нарушения
Промените в броя на черния дроб са много чести. Налице е също така независимо от дозата повишаване на алкалната фосфатаза и серумните трансаминази, LDH, амоняк (хиперамонемия) и серумен билирубин. Чернодробна стеатоза се наблюдава много често. В редки случаи се съобщава за холестаза, жълтеница, некроза на чернодробните клетки и летална чернодробна недостатъчност.
Намаленият протеинов синтез може да доведе до намалени нива на серумен протеин. При повечето пациенти се наблюдава независимо от дозата намаляване на серумните нива на албумин. Изглежда, че α2 и β фракциите са най-засегнати, докато α1 фракцията остава непроменена. Тъй като нивата на серумен албумин са важни за свързването и транспорта на някои лекарства, серумните нива на албумин трябва да се наблюдават, особено когато се използва комбинирана терапия. Отокът може да се появи в резултат на хипоалбуминемия.
Нивата на амилаза в кръвта могат да се повишат по време или след терапията с L-аспарагиназа. В тези случаи не трябва да се прилага L-аспарагиназа.
Докладване на предполагаеми нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешение за употреба е важно. Тя позволява непрекъснато наблюдение на съотношението полза-риск на лекарството. От здравните специалисти се изисква да съобщават всяка предполагаема нежелана реакция на националната система за докладване, посочена в приложение V.
4.9 Предозиране
Не са докладвани случаи на предозиране. Няма специфични антидоти. Лечението е симптоматично и поддържащо.
5. ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА
5.1 Фармакодинамични свойства
Фармакотерапевтична група: цитостатици, други цитостатици, ATC код: L01XX02.
L-аспарагиназата катализира хидролизата на L-аспарагин до L-аспарагинова киселина и амоняк. Максималният инхибиторен ефект е в постмитотичната фаза G1.
Счита се, че механизмът на действие на L-аспарагиназата е намаляване на L-аспарагина, присъстващ в туморните клетки. След прилагане на L-аспарагиназа, аминокиселината L-аспарагин, която е от съществено значение за туморните клетки, все повече се разгражда до L-аспарагинова киселина и амоняк. В резултат на това дефицитът на аспарагин спира протеосинтезата в тези клетки.
5.2 Фармакокинетични свойства
L-аспарагиназата като протеин не се абсорбира от стомашно-чревния тракт, така че трябва да се прилага интравенозно или интрамускулно. Бионаличността след интрамускулно приложение в едно клинично проучване се оценява на приблизително 45%.
Аспарагиназата се разпределя главно във вътресъдовото пространство, без никакво или само минимално проникване през кръвно-мозъчната бариера. Следователно изчерпването на L-аспарагин, причинено от L-аспарагиназа, се появява главно във вътресъдовото пространство. Тъй като това създава градиент на концентрация между извън- и интраваскуларното пространство, нивата на L-аспарагин следователно се намаляват и в екстраваскуларното пространство, напр. гръбначно-мозъчна течност.
Метаболизмът на L-аспарагиназата е неизвестен, но е вероятно да се случи чрез разграждане в клетките на ретикулохистиоцитната система или от пептидази, присъстващи в плазмата.
Плазменият полуживот на активността на L-аспарагиназата не зависи от пол, възраст, доза или бъбречна или чернодробна функция. Преглед на полуживота на Asparaginase medac в клинично проучване при 16 педиатрични пациенти с de novo остра лимфобластна левкемия разкрива среден терминален полуживот от около 19 часа (диапазон 12-27 часа).
5.3 Предклинични данни за безопасност
Данните от публикувани данни показват пренебрежимо мутагенен, кластогенен и канцерогенен потенциал на L-аспарагиназата. Доказано е, че L-аспарагиназата увеличава честотата на малформации (включително малформации на централната нервна система, сърцето и скелета) и смърт на плода при дози, подобни или по-високи от клинично предложените (на база U/m²) при много животински видове, включително мишки ., плъхове и/или зайци.
Неклиничните проучвания показват, че L-апарагиназата се понася добре след интравенозно, интраартериално, интрамускулно, подкожно и паравенозно приложение.
6. ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ
6.1 Списък на помощните вещества
Това лекарство не съдържа помощни вещества.