Вече широко предписвани като антидепресанти, SSRIs като флуоксетин (търговско наименование на Prozac) получават все по-голямо признание през последните 20 години при лечението на предменструален синдром (ПМС).

биха

Последните изследвания ни дадоха представа как тези лекарства правят това, което трябва да проправи пътя за подобрено лечение.

Смята се, че SSRIs, съкратено от селективните инхибитори на обратното поемане на серотонин, работят чрез увеличаване на нивата на серотонин, невротрансмитер, който предава информация между нервните клетки в мозъка. След като съобщението е изпратено, серотонинът се реабсорбира, но SSRI го спира, оставяйки повече химикали в мозъка. Тъй като серотонинът се свързва с добро настроение, той се използва широко за лечение на депресивни и тревожни разстройства.

Въпреки това, при лечението на ПМС, тези лекарства изглежда правят нещо друго вместо това, като инхибират ензим, участващ в метаболизма на яйчниковия стероиден хормон прогестерон.

Предменструални нарушения

Повечето жени са имали някои симптоми на ПМС, които включват раздразнителност, безпокойство, умора, нарушения на съня и повишена чувствителност към болка като нормална част от менструалния им цикъл. Докато около една четвърт кандидатстват за лечение на по-дефинирания предменструален синдром, се изчислява, че 5% от жените имат тежка и инвалидизираща форма, наречена предменструално дисфорично разстройство (PMDD) по време на репродуктивния период.

Знаем, че ПМС се причинява от промени в производството на хормони на яйчниците по време на менструалния цикъл, по-специално приблизително десеткратно увеличение на прогестерона след овулацията, последвано от рязко намаляване на секрецията му през седмицата преди менструация. Важното е, че това бързо намаляване на секрецията на прогестерон в яйчниците се придружава от намаляване на неговия метаболит алопрегнанолон, стероид, който действа като мощен седатив и седатив.

С други думи, жените се подлагат на спиране на вътрешния транквилизатор на алопрегнанолон преди менструация. Това е основен фактор, допринасящ за ПМС.

Как да се лекува?

Ако ПМС е причинено от циклична активност на яйчниците, тогава едно потенциално лекарство е да спре овулацията. Разбира се, това се случва по време на бременност и една интересна идея е, че ПМС еволюира, за да изтласка жените от безплодна двойка.

Съществуват лекарства, които също предотвратяват овулацията, но ако се използват продължително време, те изискват допълнителна терапия със синтетични хормони за заместване на липсващите яйчникови естрогени и прогестерон. Тогава има контрацептивни стероиди, които могат да потиснат овулацията и да предизвикат известно облекчение от ПМС, но симптомите могат да се повторят по време на периода на абстинентно кървене.

Заместителната терапия с прогестерон също е проблематична, което може да влоши симптомите и да причини сънливост на някои пациенти, вероятно поради метаболизма на прогестерона до прекомерни количества успокояващ алопрегнанолон.

Използване на флуоксетин

Идеалното лечение на ПМС би било лекарство, което забавя намаляването на алопрегнанолона към края на менструалния цикъл. Изглежда, че флуоксетин действа. Лечението с флуоксетин и други SSRI може да повиши нивата на алопрегнанолон в мозъка на плъхове и мишки, отговор, който може да се наблюдава в рамките на един час и при дози, по-ниски от необходимите за инхибиране на обратното поемане на серотонина. Ниските дози SSRI също могат да увеличат алопрегнанолон в мозъка на човека.

Неотдавнашно проучване при женски плъхове показа, че ниските дози флуоксетин, които не предотвратяват обратното поемане на серотонин, но увеличават алопрегнанолона в мозъка, също предотвратяват развитието на подобни на ПМС симптоми. Интересното е, че те също така блокират увеличаването на възбудимостта на мозъчните вериги, като медиират реакциите на страха.

Флуоксетин действа върху биохимичния превключвател

Яйчникът и мозъкът превръщат прогестерона в алопрегнанолон в два етапа, които се контролират от ензимите. В първата стъпка прогестеронът се превръща в стероид, наречен 5α-дихидропрогестерон - неактивен предшественик. Втората стъпка се регулира от двойка ензими, единият от които превръща този предшественик в алопрегнанолон, докато другият превръща алопрегнанолон обратно в неактивен предшественик. Така че нивото на алопрегнанолон се контролира от баланса на тези противоположни дейности - по същество биохимичен превключвател.

В мозъка на плъхове флуоксетин блокира ензим, който превръща алопрегнанолон обратно в неактивен предшественик. Също така има същия ефект върху човешкия ензим. По този начин флуоксетинът би имал тъп предменструален спад в алопрегнанолона.

Различия между половете и възрастта

Ако флуоксетин повишава алопрегнанолон в мозъка по този начин, тогава можем да разберем защо по-младите жени в репродуктивна възраст с редовни колебания в алопрегнанолон са по-чувствителни към SSRIs, отколкото мъжете, които произвеждат непрекъснато ниски нива на този стероид.

Тази разлика между половете може да се наблюдава при плъхове. В проучванията върху животни има все повече доказателства, че повишаването на алопрегнанолон в мозъка може да бъде важна част от антидепресантния отговор на SSRIs.

Увеличението на алопрегнанолон в мозъка само от ниски дози флуоксетин също обяснява защо жените с ПМС реагират толкова бързо - в рамките на два дни - на това лекарство. За разлика от това, пълните антидепресантни реакции към по-високи дози флуоксетин, които променят функцията на серотонин в мозъка, могат да отнемат до два месеца.

Следователно, има основа за лечение на ПМС с ниски дози SSRIs, прилагани периодично, за да се намалят страничните ефекти на тези лекарства, които включват гадене, диария, анорексия, безсъние, умора и сексуална дисфункция. Откриването на метаболизиращия ензим алопрегнанолон като цел означава, че можем да се надяваме и на разработването на по-специфични лекарства за лечение на ПМС.