наследствена

В кабинета на младия лекар влиза млад четиридесетгодишен мъж, инженер с неспокоен външен вид и пепелява кожа. Под мишниците той носи голям обем медицински досиета, описани от десетки прегледи, анамнеза, записи на хоспитализации. Започва да разказва историята на мистериозната си болест, продължила почти десетилетие. Той все още беше в добро здраве на 30-годишна възраст, имаше страхотен апетит за живот, спортуваше редовно и имаше задоволителен сексуален живот. Здравето му започнало да се влошава без видима причина. В началото не беше драматично. Той просто загуби апетита си за ядене, започна да страда от неясна болка в корема, постепенно, сякаш жизнената енергия изчезваше от него. Не всички наведнъж, но незабелязано, бавно, необратимо.

След по-малко от година братът на починалата почуква на вратата на нейната линейка и описва появата на подобни трудности. С тази разлика, че той е пълен абстинент от малък. Семейно проклятие? С малко въображение бихме могли да наречем тази история нещо подобно. То е реално и описва съдбата на членове на едно от първите семейства, където диагностицирахме мутация, причиняваща наследствено заболяване - хемохроматоза. Бихме събрали хиляди подобни съдби - само с размяната на мястото и името на пациента - по целия свят. Американско проучване, което събира данни от приблизително 3500 пациенти с хемохроматоза, показва силно сходство в техните съдби. Пациентите посещават редица лекари, никой не може да ги диагностицира, чувстват се зле, постепенно показват редица различни клинични симптоми, смятат ги за гръбначни, попадат в психиатрия. Те са диагностицирани средно девет години и половина след появата на първите симптоми.

Наследството на селянските предци

Началото на заболяването е обусловено от прекомерно усвояване на желязо и съхранението му във всички тъкани. При физиологични условия в човешкото тяло има 4-5 g желязо. Около 1/5 от това е съхранението на желязо, съхранявано главно в черния дроб, 4/5 са част от хемоглобина и някои ензими. Наследствената хемохроматоза (HH) е почти винаги причинена от мутация в HFE протеиновия ген. Нивото на функционален HFE е намалено поради мутацията. В резултат на това се нарушава регулацията между достатъчно ниво на съхранение на желязо и усвояването на допълнително желязо през стената на тънките черва.

Първо, хепатоцитите обикновено са обект на патологични промени. Прекомерното съхранение на желязо (хемосидероза) предизвиква масивно отделяне на цитокинини, последвано от повишено образуване на кислородни радикали, увреждане и „свързване“ на черния дроб. Крайният резултат е цироза. Желязото започва да се натрупва в тъканите на други органи - сърцето, панкреаса, ставите, половите жлези, лимфните възли, но също и белите дробове, ЦНС. Обаче откъде изобщо са възникнали мутациите на HH и как са се разпространили?

Предполагаме, че това е наследство на келтски предци от преди 60 до 100 поколения. Техните изхвърляния разпространяват мутацията, причиняваща HH, върху цялата бяла популация. Азиатците и негроидната популация са практически незасегнати изобщо. Преди това вероятно не беше болест. Мутацията, позволяваща повишено усвояване на желязо, би могла да бъде много полезна в момент, когато обработката на почвата и преходът от месо към растителна храна се разшириха. Желязото е значително по-малко в растителната храна, то се абсорбира слабо и прекомерното усвояване на желязо може да предпази от анемия и да осигури предимство при селекцията.

Диагнозата HH е пъзел от много части

Клиниката HH е разнообразна. Пациентите най-често се оплакват от умора, коремна болка, анорексия. Има значително намаляване на либидото и импотентност, което често се проявява при мъжете в ранен стадий на заболяването. Преди всичко умората е толкова значителна, че на практика пречи на пациентите да водят нормален живот и не отшумяват дори след нощна почивка. Кожата придобива "нездравословен" сив цвят. Рутинният клиничен преглед на този етап ще разкрие само лека хепатомегалия и хепатоспленомегалия, съответно леко повишаване на трансаминазите и билирубина. Сърдечното засягане се проявява чрез предсърдно мъждене или заболяване на синусовите възли.

Пациентът започва да усеща неравномерен сърдечен ритъм след минимално натоварване. Образните и функционални изследвания често откриват дилатация или дилатационно-рестриктивна кардиомиопатия и дефекти на проводимостта. Аритмиите са най-честата причина за внезапна смърт при това заболяване. Хемосидерозата на панкреаса води до неговата неизправност и развитие на диабет тип 2. Хипотиреоидизмът е често срещан. Невъзпалителният остеоартрит относително скоро започва в по-малките (метакарпофалангеални и интерфалангеални) стави и по-късно в по-големите стави. Нито един от тези симптоми не е специфичен, така че ранната диагноза е рядко изключение.

С течение на времето практически всеки пациент развива хиперпигментация с типичен цвят на кожата. Те дадоха - заедно с появата на диабет - болестта името бронзов диабет. Именно петната се появяват по цялото тяло - но пристрастието на много видими места като лицето, шията, предмишниците, гърба на ръцете, белезите - обикновено означава окончателна диагноза след продължително опипване. За съжаление, хиперпигментацията се появява до момента на необратимо увреждане на вътрешните органи.

Типичното посещение на пациент с HH, който се опитва да разбере какво всъщност е, ми беше описано много добре в едно изречение от лекар, който засне първия случай на HH, споменат от нас в началото на тази статия. - Знаеш ли, той наистина изглеждаше болен, но нямах представа какъв може да е той.

Молекулярната генетика позволява окончателното потвърждение на болестта днес

Хемохроматозата е едно от най-често срещаните наследствени заболявания сред кавказкото население. Предаването му се урежда от правилата за автозомно-рецесивно наследяване. Приблизително един на всеки десет души в Европа има хетерозиготна мутация в гена HFE (хромозома 6), която ги предразполага към заболяването. При 80-85% от пациентите с клинично проявена НН възниква мутация C282Y, която води до обмен на цистеин за тирозин в 282-ра позиция на HFE протеина. Около 8% от пациентите с HH имат мутация H63D. Още по-рядка е мутацията S65C. HH може да бъде открит и при 5-7% от пациентите, които са хетерозиготни по отношение на мутацията C282Y и при 30% от комбинираните хетерозиготи C282Y и H63D. Малка част от хемохроматиците имат мутации в гени, различни от HFE. Около 5% от пациентите с HH фенотип нямат известно генетично заболяване.

Манифестната болест се развива при около 3/4 от мъжете и при половината от жените, които носят една от мутациите. Ние диагностицираме по-обширна фиброза при около 19% от мъжете и 5% от жените, цироза само при около 2% от жените, но при почти 6% от мъжете. Предполагаме, че подобно разделение е причинено от няколко фактора. Това е променлива пенетрантност на мутиралия ген, но има и много фактори на околната среда - консумация на алкохол, стеатоза на черния дроб поради затлъстяване, преодолян или остър вирусен хепатит, дългосрочно излагане на хепатотоксини и така нататък.

От лабораторните тестове използваме трансфера на насищане на желязо с трансферин (ST) и теста на серумен феритин в търсене на хемохроматоза. Насищането на трансферин с желязо над 55% и увеличаване на феритина над 500 µg/l ще обхване почти всички пациенти със скрита или слабо проявяваща се НХ. В по-напреднали случаи нивата на феритин се повишават над 1000 µg/l. В миналото окончателната диагноза беше потвърдена чрез пункция на черния дроб, последвана от определяне на желязо чрез специфично оцветяване (синьо на Пърлс). Днес пункцията е метод на избор и по-скоро служи само за определяне на степента на цироза - ако никой друг преглед (CT, MR, биохимия) не причинява цироза, не е необходима пункция на черния дроб. Определянето на съдържанието на желязо чрез атомно-абсорбционна спектрофотометрия, което доскоро се препоръчваше във всяка стандартна процедура, сега се използва само на някои работни места. Понастоящем генетичните тестове са златният стандарт при диагностицирането на НХ. Определянето на трите най-често срещани мутации чрез PCR в реално време е въпрос на един ден и няколко десетки евро. Чрез секвениране на кандидат-гени, ние сме в състояние да диагностицираме всички редки мутации, но този път е по-трудоемък и скъп.

Освобождаването на вените като най-добрата терапия

И какви са перспективите на пациентите?

Пациентите с нелекуван НН най-често умират от аритмия, сърдечна недостатъчност поради кардиомиопатия, декомпенсиран диабет или чернодробна недостатъчност. Пациентите с цироза са изложени на до 200 пъти повишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином (5% риск годишно!). Ако лечението с венепункции започне рано, преди да настъпи цироза, прогнозата на пациентите е отлична и преживяемостта не се съкращава. Всенационален скрининг все още не се извършва в световен мащаб поради финансови разходи. Поради огромните разходи за HH терапия при късното й идентифициране и простото лечение и отличната прогноза при ранната диагностика, HH е горещ кандидат за включване в по-широк скрининг в близко бъдеще.

Днес е в нашите сили да проверим поне рисковото население. Генетичен тест е показан при всеки пациент със синдром на дългосрочна умора с необяснима чернодробна болест, артропатия, нарушения на сърдечния ритъм или разширена или ограничена кардиомиопатия, при лица със захарен диабет или нарушен глюкозен толеранс, в по-млада и средна възраст.

Заключение

Изчислено е, че от приблизително 100 000 словашки носители на някоя от мутациите, отговорни за развитието на HH, по-малко от една пета. Има много малко заболявания, при които поради ефективното, общодостъпно и много евтино лечение, самата диагноза на болестта означава промяна в съдбата на засегнатото лице и неговото семейство. По този начин сравнително простият генетичен тест се превръща в решаващ крайъгълен камък между прогнозата за инфауст и безпроблемното оцеляване.