витамин

  • елементи
  • абстрактно
  • хипотеза:
  • методи:
  • резултатите:
  • заключение:
  • Въведение
  • Предмети и методи
  • елементи
  • Клинични параметри
  • Кръвни проби
  • Статистически анализи
  • резултатът
  • (OH) D дефицитът е свързан с по-ниска инсулинова чувствителност
  • (OH) D дефицитът е свързан с повишени нива на циркулиращи възпалителни медиатори
  • Съвкупността от възпалителни медиатори отличава 25 (OH) D-дефицитни деца със затлъстяване
  • дискусия
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация

елементи

  • Калций и витамин D
  • възпаление
  • Затлъстяване
  • педиатрия

абстрактно

хипотеза:

Детското затлъстяване е придружено от системно възпаление с по-нисък клас, което допринася за развитието на инсулинова резистентност и сърдечно-съдови усложнения в по-късния живот. Тъй като витамин D има дълбоки имуномодулиращи функции и дефицитът на витамин D е широко разпространен при детското затлъстяване, предположихме, че дефицитът на витамин D при детско затлъстяване съвпада във времето с повишено системно възпаление и намалена инсулинова чувствителност.

методи:

В проучване на напречно сечение на 64 затлъстели и 32 здрави деца на възраст 6-16 години е извършено цялостно профилиране на 32 циркулиращи възпалителни медиатори, заедно с оценка на нивата на 25-хидроксивитамин D (25 (OH) D) и измерване на инсулина чувствителност.,

резултатите:

Тежкият дефицит на витамин D, наричан по-долу дефицит на витамин D, се определя като ниво от 25 (OH) D 37, 5 nmol 1 -1 и е силно разпространен при затлъстели (56%) спрямо здрави контроли (16%)., Цялото проучване сравнява 25 деца с D (OH) D дефицит с други деца, от които 25 деца с 25 (OH) D дефицит (37, 5-50 nmol l -1) и 25 деца (OH) D дефицит ( 50 nmol l –1)). Първо, 25 (OH) D-дефицитни деца със затлъстяване са имали по-ниска инсулинова чувствителност в сравнение с други деца със затлъстяване, измерено чрез по-нисък количествен индекс на контрола на инсулиновата чувствителност. Второ, връзката между дефицита на 25 (OH) D и инсулиновата резистентност при детско затлъстяване се потвърждава чрез многократен регресионен анализ. Трето, 25 (OH) D-дефицитни деца със затлъстяване са имали по-високи нива на възпалителни медиатори катепсин S, хемерин и разтворима молекула на съдова адхезия (sVCAM) в сравнение с други деца със затлъстяване. И накрая, йерархичният клъстерен анализ разкрива прекомерно представяне на дефицит на 25 (OH) D при затлъстели деца, изразяващ клъстери от възпалителни медиатори с високи нива на катепсин S, sVCAM и хемерин.

заключение:

Дефицитът на 25 (OH) D при детското затлъстяване се свързва с повишено системно възпаление и намалена инсулинова чувствителност. Високите нива на катепсин S и sVCAM могат да отразяват активирането на провъзпалителните, продиабетните и атерогенните пътища, които биха могли да бъдат инхибирани чрез добавяне на витамин D.

Витамин D е ключово хранително вещество, участващо в различни физиологични процеси в допълнение към метаболизма в костите. 1 Универсалността на витамин D се илюстрира от обширната експресия на рецептора за витамин D и молекулярния механизъм за превръщането на 25-хидроксивитамин D (25 (OH) D), основната циркулираща форма на витамин D, в биологично активен 1, 25-дихидроксивитамин D. 1,2 V В съответствие с ролята си на ключово хранително вещество, дефицитните нива на 25 (OH) D (-1) са свързани с различни заболявания, включително възпалителни заболявания на червата, инфекциозни заболявания и сърдечно-съдови заболявания., 1, 2, 3 Наскоро, връзка между дефицит 25 (OH) D и намалена инсулинова чувствителност при затлъстели деца. 4 Обширно и проспективно кохортно проучване сред възрастното население подчерта връзката между дефицита на 25 (OH) D и развитието на диабет тип 2. 5

Тъй като по-високият индекс на телесна маса (ИТМ) води до по-ниски нива от 25 (OH) D, вероятно чрез секвестиране на витамин D в мастната тъкан, дефицитът на 625 (OH) D е ендемичен при детското затлъстяване. 4 За да се изследват последиците от тежък дефицит на 25 (OH) D, наричан по-долу дефицит на 25 (OH) D, дефицитът на 25 (OH) D е дефиниран като ниво на 25 (OH) D 37,5 nmol l - 1, в в съответствие с предишни проучвания. 7, 8, 9, 10 Изненадващо, 51% от затлъстелите деца в САЩ имат дефицит на 25 (OH) D в сравнение с 9% от всички деца в САЩ. 8

(OH) D дефицитът може да повлияе на хомеостазата на глюкозата по няколко начина. Първо, тъй като витамин D играе ключова роля в метаболизма на калция, а секрецията на инсулин е процес, зависим от калция, се смяташе, че дефицитът на 25 (OH) D инхибира секрецията на инсулин от β клетките по зависим от калция начин. 11 Второ, дефицитът на 25 (OH) D е свързан с намалено периферно действие на инсулин, или намалена експресия на инсулиновия рецептор, или намалена сигнализация на инсулиновите рецептори. Трето, витамин D е добре известен със своите имуномодулиращи функции. Предвид вредните ефекти на системното възпаление върху инсулиновата резистентност при затлъстяване 13, се предполага, че дефицитът на 25 (OH) D влошава инсулиновата резистентност при затлъстяване чрез повишено системно възпаление. 11, 14

Тук се фокусираме върху втората хипотеза. В проучване на напречно сечение на 64 здрави контролни деца със затлъстяване и възраст и пол, съответстващи на възрастта и пола, ние анализирахме циркулиращи нива от 25 (OH) D и 32 системни медиатори на възпаление, заедно с нивата на инсулинова чувствителност. Доколкото ни е известно, това е първото проучване, което извършва цялостно профилиране на възпалителни медиатори във връзка със състоянието на 25 (OH) D, показвайки, че дефицитът на 25 (OH) D при детското затлъстяване е придружен от намалена инсулинова чувствителност и повишено системно възпаление.

Предмети и методи

елементи

Детското затлъстяване се определя като ИТМ> 2,5 sd със среден ИТМ за възраст и пол (BMI-sd), в съответствие с международната дефиниция за детското затлъстяване като ИТМ> 30 kg m - 2, което се отразява от възрастта на 18 години. 13, 15, 16 В проучване с напречно сечение 64 деца със затлъстяване и 32 здрави контроли по възраст и пол с ИТМ-sd –1 са били записани в детската амбулатория на Медицинския център „Меандър“ (

15 ng ml –1), дефицит на 25 (OH) D се определя като ниво на 25 (OH) D между 37,5 и 50 nmol l –1 (15–20 ng ml –1) и ниво на 25 (OH) D 50 nmol l -1 е класифициран като достатъчен в съответствие с предишни проучвания и международни насоки. 3, 7, 8, 9, 10, 17 Един пациент с дефицит на 25 (OH) D и един пациент с достатъчно затлъстяване съобщават, че са приемали орални инсулинови сенсибилизатори (метформин). Нито едно от децата не е съобщило за употребата на добавка 25 (OH) D. Писмено информирано съгласие е получено от всички деца и техните родители. Изследването е одобрено от Институционалната медицинска комисия за етичен преглед (METC 09/217K).

Клинични параметри

Използван е крачен биоимпедансен анализатор за измерване на биоелектричен импеданс (общ процент телесни мазнини) в съответствие с инструкциите на производителя (Analyzer Model BIA 101; Akern Srl, Флоренция, Италия). Тонът на кожата беше разделен на светъл, среден и тъмен. 18 Полът на възрастовата група за секс и пол е изчислен чрез LMS метода на Cole и данни от холандското национално проучване на растежа. 16, 19

Кръвни проби

Кръвни проби бяха взети в натриеви хепаринови епруветки бързо за една нощ. 25 (OH) D нива са измерени с помощта на Elecsys Vitamin D Total анализ, който измерва както 25 (OH) D2, така и 25 (OH) D3 (Roche Diagnostics, Mannheim, Германия). Нивата на подкарбоксилирани и карбоксилирани остеокалцини бяха определени с помощта на ELISA комплекти (Takara MK111 и MK118, Takara Bio USA, Madison, WI, USA). Общите нива на остеокалцин представляват сумата от карбоксилиран и недостатъчно карбоксилиран остеокалцин. Рутинните лабораторни тестове включват глюкоза на гладно, инсулин на гладно, триглицериди, липопротеинов холестерол с висока и ниска плътност (HDL и LDL) и нива на високочувствителни С-реактивни протеини (hsCRP). Количественият индекс за контрол на чувствителността към инсулин (QUICKI) и оценката на модела на хомеостаза на инсулинова резистентност (HOMA-IR) са изчислени, както е описано по-горе. 21 Циркулиращите възпалителни медиатори са измерени в плазмата с помощта на наскоро разработен и валидиран мултиплекс имуноанализ. 22.

Статистически анализи

В цялата статия 25 (OH) D-дефицитни деца със затлъстяване (n = 36) са сравнени с (in) достатъчен брой деца със затлъстяване (n = 28), за да се проучи ефектът от много ниски нива на 25 (OH) D при затлъстяване деца. Освен това (недостатъчен) брой деца със затлъстяване е сравнен с (недостатъчен) здрав контрол (n = 27), за да се проучи ефектът от затлъстяването. Моля, обърнете внимание, че пет деца с липса на здравословен контрол бяха изключени от по-нататъшни анализи, тъй като тази група беше счетена за твърде малка, за да се сравнява с недостатъчно затлъстели деца (Фигура 1).

Дефицит на 25 (OH) D при затлъстели деца. а ) 25 (OH) D нива при затлъстели деца (n = 64) и здрави контроли (n = 32), които показват значително по-ниски нива от 25 (OH) D при затлъстели деца. Тежък дефицит на 25 (OH) D, посочен като дефицит на 25 (OH) D, се определя като ниво на 25 (OH) D

37, 5 nmol 1 –1 в съответствие с предишни проучвания и международни насоки. Цялата статия сравнява 25 деца с D (25) дефицит с D (25 (OH) D дефицит с 37, 5-50 nmol 1 -1) и 25 деца с 25 (OH) D (25 (OH) OH) дефицит D = 50 nmol 1-1). б ) 25 (OH) D нива на деца със затлъстяване (група I, n = 36), (in) достатъчен брой деца със затлъстяване (група II, n = 28) и (in) достатъчен брой здрави контроли (група III, n = 27))). В цялата статия групите бяха сравнени, както следва: (1) недостатъчно затлъстели деца спрямо (v) достатъчно затлъстели деца, за да се изследва ефектът от много ниски нива на 25 (OH) D при затлъстели деца и (2) (при) недостатъчно затлъстели деца срещу (неадекватни здрави контроли за изследване на ефекта от затлъстяването. Моля, обърнете внимание, че пет деца с липса на здравословен контрол бяха изключени от по-нататъшни анализи, тъй като тази група беше счетена за твърде малка, за да се сравнява с недостатъчно затлъстели деца. ° С ) Разпределение на възрастта и пола на трите групи. За панел а - ° С представляват средните линии.

Изображение в пълен размер

Тъй като повечето клинични параметри и възпалителни медиатори показват непараметрично разпределение, за оценка на разликите между групите са използвани U-тестове на Mann-Whitney или точен тест на Fisher. Коригирането на фалшивото откритие на Бенджамини и Хохберг беше използвано за коригиране на стойностите на Р при множество тестове. Извършен е анализ на множество линейни регресии, за да се изследва връзката между статуса на QUICKI и 25 (OH) D, коригиран за BMI-sd, възраст, пол, тонус на кожата и недостатъчно карбоксилиран остеокалцин. По същия начин се оценява връзката между медиатори на възпалението и 25 (OH) D статус, коригирайки BMI-sd, възраст и пол.

Статистическите анализи бяха извършени със SPSS 15.0 за Windows (SPSS, Чикаго, IL, САЩ) и R, безплатна софтуерна среда за статистически изчисления и графики. 23 Беше извършен непроследен йерархичен клъстер анализ на профили на възпалителни медиатори, както беше описано наскоро, 13 с помощта на пакета Pvclust. 24

резултатът

(OH) D дефицитът е свързан с по-ниска инсулинова чувствителност

Дефицитът на 25 (OH) D показва 56% разпространение при затлъстели деца в сравнение с 16% при здрави деца (Таблица 1, Фигура 1а). Състоянието на 25 (OH) D деца със затлъстяване изглежда е от значение, тъй като недостатъците при деца със затлъстяване (т.е. 25 (OH) D дефицит, n = 36) показват по-ниска инсулинова чувствителност от достатъчен брой деца със затлъстяване (т.е. 25 (OH) D )) D (in) достатъчно, n = 28), измерено чрез по-нисък QUICKI и по-висок HOMA-IR (Таблица 1, Фигура 1b), които са заместващи маркери на инсулиновата чувствителност. 21 Разликите в инсулиновата чувствителност не могат да бъдат обяснени с клинични параметри като възраст, пол, BMI-sd, обиколка на sd лентата (висцерална степен на затлъстяване 25), процент на мазнини, липиден профил и период на включване, които всички са сравними между недостатъчен и в) достатъчен брой деца със затлъстяване (Таблица 1, Фигура 1в).

Маса в пълен размер

Маса в пълен размер

За да се проучи ефектът от затлъстяването, независимо от дефицита на 25 (OH) D, бяха оценени и разликите в циркулиращите възпалителни медиатори между (недостатъчния) брой на затлъстелите и здравите деца. По-високи нива на интерлевкин-18 (IL-18), чернодробен растежен фактор (HGF), лептин, епидермален растежен фактор (EGF) и рецептор 2 на тумор некрозис фактор (TNF-R2) и по-ниски нива на туморен фактор некроза (TNF-R2) са наблюдавани при достатъчен брой деца със затлъстяване инхибитор на плазминогенов активатор 1 (PAI-1) (Таблица 2). След корекция за многократно тестване разликите в лептина, EGF, TNF-R2 и PAI-1 остават значителни, докато IL-18 и HGF показват тенденция (P = 0,07 и 0,05, съответно). Като цяло ефектът от дефицита на 25 (OH) D върху циркулиращите възпалителни медиатори при детското затлъстяване изглежда се различава от ефекта на самото затлъстяване. Въпреки че затлъстяването е свързано с променени нива на лептин, EGF, TNF-R2, PAI-1, IL-18 и HGF, в съответствие с неотдавнашно проучване, дефицитът на 1325 (OH) D при детското затлъстяване съвпада с по-високите нива на катепсин S, чемерин, RBP-4 и sVCAM.

За цитокините IL-6, IL-10 и TNF-a; адипокини адипонектин, адипсин, протеин 4, свързващ мастните киселини (FABP-4), инхибиторен фактор на миграция на макрофаги (MIF), хемотактичен протеин-1 моноцит (CCL2), инхибитор на ометин, смола, металопротеиназа 1 (TIMP-1); и други възпалителни медиатори хемокин (CXC мотив) лиганд-8 (CXCL8), извънклетъчен новоидентифициран RAGE-свързващ протеин (EN-RAGE), IFN-гама-индуциран протеин 10, (CXCL10), фактор, стимулиращ колонията на макрофаги (M-CSF) ), макрофаги възпалителен протеин 1а, (CCL3), макрофаги възпалителен протеин 1p, (CCL4), разтворим CD14, разтворима молекула на междуклетъчна адхезия (sICAM), TNF рецептор 1 (TNF-R1) и фактор на съдов ендотелен растеж (VEGF), без разлики са открити сред 25 (OH) D-дефицитни и (не) достатъчно затлъстели пациенти или сред (в) недостатъчно затлъстели и здрави деца (допълнителна таблица 2).

Множествен линеен регресионен анализ при всички деца поддържа 25 (OH) D зависимост на катепсин S, хемерин и sVCAM: катепсин S и sVCAM зависи от 25 (OH) D статус, въпреки че е коригиран за BMI-sd, възраст и пол, докато нивата на хемерин показват тенденция към 25 (OH) D зависимост (P = 0,08; Таблица 2). Нивата на RBP-4 не зависят от състоянието 25 (OH) D след коригиране за гореспоменатите потенциални обърквания (P = 0,160). В заключение, дефицитът на 25 (OH) D при детското затлъстяване е свързан с повишени нива на циркулиращи възпалителни медиатори, а именно катепсин S, хемерин и sVCAM.

Съвкупността от възпалителни медиатори отличава 25 (OH) D-дефицитни деца със затлъстяване

Като алтернативен подход към изучаването на връзката между дефицит на 25 (OH) D и възпаление, профилите на възпалителни медиатори на затлъстели деца са били подложени на йерархичен клъстер анализ. Интересното е, че катепсин S и sVCAM, възпалителните медиатори, най-силно свързани с дефицит на 25 (OH) D (вж. По-горе), показват 65% вероятност за зареждане, което показва стабилно групиране (Фигура 2а). 13 Те включват клъстер на медиатор на възпаление, заедно с TIMP-1, лептин, хемерин, резистин, sICAM и PAI-1, които отличават две групи от деца със затлъстяване (Фигура 2b). Клъстер I представляваше смесена група, включваща деца с дефицит и дефицит. Клъстер II съдържа предимно недостатъчно затлъстели деца (P = 0,008). Като цяло клъстерният анализ на възпалителните медиатори подчертава връзката между дефицита на 25 (OH) D и възпалението. При затлъстели деца, които са експресирали клъстери на възпалителни медиатори с високи нива на катепсин S, sVCAM и чемерин, дефицитът на 25 (OH) D е свръхпредставен.

Изображение в пълен размер

дискусия

По-специално, това проучване не изключва калциево-зависим ефект от дефицит на 25 (OH) D върху експресията или сигнализирането на инсулиновия рецептор, тъй като тези параметри не са изследвани. Освен това, тъй като броят на здравите контроли с дефицит на 25 (OH) D е твърде малък, за да бъде включен в последващи анализи (n = 5, Фигура 1а), това проучване специално се фокусира върху ефекта на дефицита на 25 (OH) D върху затлъстели деца . Дали дефицитът на 25 (OH) D е свързан и с повишено системно възпаление при деца със затлъстяване изисква по-нататъшно проучване. Освен това в това проучване не са наблюдавани прием на храна или нива на активност и упражнения на открито, което може да повлияе на всички нива от 25 (OH) D 8. И накрая, поради неговото напречно сечение, все още не е възможно да се установи причинно-следствена връзка между повишеното системно възпаление и инсулиновата резистентност. За тази цел са необходими бъдещи проучвания. Като изследване на концепцията обаче, нашите данни дават нови прозрения в патофизиологичните механизми, които могат да свържат дефицита на 25 (OH) D с инсулинова резистентност. В допълнение, това проучване подчертава последиците от дефицита на 25 (OH) D при детското затлъстяване, които изглежда надвишават само ефектите върху метаболизма на калция и растежа на костите. 2, 7