Медицинска експертна статия

Наследствен нефрит (синдром на Алпорт) - генетично обусловена неимунна наследствена гломерулопатия, проявяваща хематурия (понякога протеинурия), прогресивно влошаване на бъбречната функция при развитие на хронична бъбречна недостатъчност често е свързано със сензорно-неврална глухота и зрително увреждане.

наследствен

За първи път болестта е описана от LGGuthrie, която наблюдава семейство от няколко поколения, от което се наблюдава хематурия. През 1915 г. членове на същото семейство AFHurst описват развитието на уремия. През 1927 г. A Alport за първи път идентифицира глухота при няколко роднини с хематурия; през 50-те години нараняванията на очите са описани при такова заболяване. През 1972 г. при пациенти с наследствена хематурия, морфологично изследване на бъбречната тъкан, Hinglais et al. Той разкрива неравномерно разширяване и разслояване на гломерулни базални мембрани. През 1985 г. е идентифицирана генетичната основа на наследствения нефрит - мутация в гена на колаген тип IV (Fiengold et al., 1985).

Изследването на генетичната природа на заболяването позволи да се заключи, че разликите във фенотипните прояви на наследствен нефрит (със или без загуба на слуха), причинени от степента на експресия на мутантния ген. Следователно понастоящем всички клинични варианти се разглеждат като прояви на едно заболяване и терминът "наследствен нефрит" е синоним на термина "синдром на Alport".

Според епидемиологични проучвания наследственият нефрит се среща с честота 17 от 100 000 деца.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Причини за синдрома на Alport

Генетичната основа на това заболяване е мутация в α-5 гена от колагенна верига от тип IV. Този тип е универсален за базални бъбречни мембрани, кохлеарни устройства, лещи капсули, ретини и роговици, което е показано в проучвания, използващи моноклонални антитела срещу колагеновата фракция. Напоследък те посочват възможността за използване на ДНК сонда за пренатална диагностика на наследствен нефрит.

Подчертава се значението на тестването на всички членове на семейството с ДНК сонда за идентифициране на мутантни генни носители, което е много важно при извършване на медицински генетични консултанти в семейства със заболяването. Въпреки това, до 20% от семействата нямат роднини с бъбречни заболявания, което предполага висока честота на спонтанни мутации в анормалния ген. Повечето семейства с наследствен нефрит в семейства имат лица с бъбречни заболявания, загуба на слуха и патология на зрението; които имат един или повече предци, защото бракът на сродни индивиди увеличава вероятността от получаване на едни и същи гени и от двамата родители. Определят се автозомно доминантни и автозомно рецесивни и доминантни, свързани с Х хромозомата на пътя на предаване.

Децата различават три варианта на наследствен нефрит: синдром на Алпорт, наследствен нефрит без загуба на слуха и фамилна доброкачествена хематурия.

Синдром на Алпорт - наследствен нефрит с увреден слух. Основата е комбиниран дефект в колагеновата структура на базалната мембрана на бъбречните гломерули, ушните структури и окото. Класическият ген на синдрома на Alport се намира в рамото с дължина 21-22 q на X хромозомата. В повечето случаи той се наследява от доминиращия тип, свързан с X хромозомата. В това отношение синдромът на Alport е по-сложен при мъжете, защото мутант генната функция се компенсира от здрав алел на другата непокътната хромозома.

Мутациите в гените на алфа веригата на колаген тип IV са генетичната основа за развитието на наследствен нефрит. Това е известно като шестверижните гени тип IV колаген G: гени A5 и A6 верига (Sol4A5 и Sol4A5) са разположени на дългото рамо на X хромозомата в зоната 21-22q; Гени на вериги A3 и A4 (Sol4A3 и Sol4A4) - в хромозома 2; Гени на А1 и А2-вериги (Sol4A1 и Sol4A2) - на хромозома 13.

В повечето случаи (80-85%), Х-свързаният тип наследяване на заболяването се свързва с увреждане на гена Co4A5 поради делеции, точкови мутации или нарушения на свързването. В момента има повече от 200 мутации в гена Kol4A5, които са отговорни за нарушаването на синтеза на α5 вериги от тип IV колаген. При този тип наследство болестта засяга деца от двата пола, но е по-трудна при момчетата.

Мутациите в генните сайтове на Co4A3 и Co4A4, които са отговорни за синтеза на веригите α3 и α4 от колаген от тип IV, се наследяват автозомно. Според изследването автозомно доминиращ тип наследяване се наблюдава в 16% от случаите на наследствен нефрит, автозомна рецесия - при 6% от пациентите. Има приблизително 10 мутации в гените Co4A3 и Co4A4.

Мутациите водят до нарушаване на процесите на сглобяване на колаген тип IV, което води до нарушаване на структурата му. Колагенът тип IV е един от основните компоненти на гломерулната базална мембрана, кохлеарния апарат и лещата на окото, чиято патология се появява в клиниката на наследствения нефрит.

Колагенът тип IV, част от гломерулната базална мембрана, се състои основно от две α1 вериги (IV) и α2 едноверижни (IV), а също така съдържа вериги A3, A4, A5. Най-често, когато X-свързаното наследяване на мутацията Sol4A5 е придружено от дефицит на A3, A4, A5 и A6 вериги от тип IV колаген в структурата, а броят на веригите O1 и A2 в гломерула увеличава базалната мембрана . Механизмът на това явление е неясен, смята се, че причината се дължи на посттранскрипционни промени в иРНК.

Липсата на вериги A3, A4 и A5 върху мембранните структури на колагена от тип IV на гломерулите води до изтъняване и чупливост на ранните етапи на синдрома на Алпорт, който се проявява клинично в повечето хематурия (понякога хематурия или протеинурия само протеинурия), загуба на слуха и lenticonus. По-нататъшното прогресиране на заболяването води до удебеляване и нарушаване на пропускливостта на базалната мембрана в късните стадии на заболяването, с растежа на тези колагени тип V и VI, които се проявяват в повишена протеинурия и намалена бъбречна функция.

Естеството на мутацията, предмет на наследствен нефрит, до голяма степен определя нейния фенотипичен израз. Когато X хромозома, делеции с едновременни мутации и Sol4A6 Sol4A5 гени, отговорни за синтеза на A5 и A6 вериги от колаген тип IV, в комбинация със синдрома на Alport на езофагеална и генитална лейомиоматоза. Според проучвания с мутации на гена Sol4A5, свързани с делецията, се характеризират с високата тежест на патологичния процес, комбинацията с бъбречно увреждане, извънбъбречни прояви и ранно развитие на хронична бъбречна недостатъчност, в сравнение със stochechnoy мутации на този ген.

Морфологично електронната микроскопия разкрива разреждане и разслояване на мембраните на гломерулните основи (особено lamina densa) и наличието на електронно плътни гранули. Гломеруларното увреждане може да бъде неравномерно при същия пациент, от минимална фокална мезангиална лезия до гломерулосклероза. Гломерулитът при синдрома на Алпорт винаги е имунологично отрицателен, което го отличава от гломерулонефрит. Характерни са развитието на атрофия на канала, инфилтрация на лимфохистиоцити, наличието на "пяна клетки" с липидни включвания - липофагия. С напредването на заболяването се наблюдава удебеляване и изразено разрушаване на базалните гломерулни мембрани.

Установени са някои промени в състоянието на имунната система. При пациенти с наследствен нефрит се наблюдава намаляване на нивата на IgA и тенденция към повишаване на нивата на IgM в кръвта, а нивата на IgG могат да се увеличат в ранните стадии на развитие на заболяването и да намалят късно. Възможно е повишаването на нивата на IgM и G да е втори компенсаторен отговор в отговор на IgA дефицит.

Функционалната активност на Т-лимфоцитната система е намалена; има селективно намаляване на В-лимфоцитите, отговорни за синтеза на IgA, фагоцитното свързване на имунитета се нарушава, главно поради нарушаването на хемотаксиса и вътреклетъчното храносмилане в неутрофилите

В проучване с бъбречна биопсия при пациенти със синдром на Alport чрез електронна микроскопия, ултраструктурни промени, наблюдавани в гломерулната базална мембрана: изтъняване и разцепване, нарушаване на гломерулната базална мембрана с промяна в нейната дебелина и неравности. В ранните етапи дефектите на наследствения нефрит определят изтъняването и чупливостта на гломерулната базална мембрана.

Разреждането на гломерулните мембрани е по-благоприятен признак и е по-често при момичетата. По-постоянна електронна микроскопска функция при наследствен нефрит е разцепването на базалната мембрана и тежестта на нейното унищожаване корелира с тежестта на процеса.

[8]

Симптоми на синдрома на Alport при деца

Първите симптоми на синдрома на Alport под формата на изолиран синдром на урина са по-често при деца през първите три години от живота. В повечето случаи заболяването се открива случайно. Уринарният синдром се проявява по време на профилактичния преглед на детето преди постъпване в педиатричната институция или по време на ARVI. В случай на пикочна патология по време на ARVI. При наследствения нефрит, за разлика от придобития гломерулонефрит, няма латентно време.

В началния стадий на заболяването малкото психично благосъстояние на детето страда малко, характерната особеност е постоянството и постоянството на пикочния синдром. Един от основните симптоми е хематурия в различна степен, наблюдавана в 100% от случаите. Съобщава се за повишаване на нивото на хематурия по време или след инфекции на дихателните пътища, физическо натоварване или след профилактични ваксинации. Протеинурията в повечето случаи не надвишава 1 g/ден, в началото на заболяването тя може да бъде нестабилна, тъй като процедурата увеличава протеинурията. Редовно уринарната утайка може да има левкоцитурия с преобладаващи лимфоцити, което е свързано с развитието на интерстициални промени.

Освен това има влошаване на общото състояние на пациента, за да се наруши частичната функция на бъбреците: интоксикация, мускулна слабост, хипотония, често загуба на слуха (особено момчета), понякога замъглено зрение. Интоксикацията се проявява като бледност, умора, главоболие. В ранните стадии на заболяването загубата на слуха в повечето случаи се открива само чрез аудиография. Загубата на слуха при синдром на Алпорт може да се случи на различни етапи от детството, но загубата на слуха най-често се диагностицира на възраст 6-10 години. Загубата на слуха при деца започва при високи честоти, достига значителен дял в проводимостта на въздуха и костите, преминава от звукопроводяща към звукова загуба на слуха. Загубата на слуха може да бъде един от първите симптоми на заболяването и може да предшества синдрома на урината.

В 20% от случаите пациентите със синдром на Alport имат промени в очите. Най-честите аномалии на лещата: сферофокия, lenticonus anterior, posterior или смесени, различни катаракта. Късогледството е важно при семейства със синдром на Alport. Няколко изследователи постоянно забелязват двустранни перимакуларни промени в тези семейства под формата на ярки белезникави или жълтеникави гранули в жълтата област на тялото. Те смятат, че този симптом е постоянен симптом, който има висока диагностична стойност при синдрома на Алпорт. C. S. Chugh et al. ) 7%.

При някои деца с наследствен нефрит, особено при развитието на бъбречна недостатъчност, има значително забавяне на физическото развитие. С прогресирането на бъбречната недостатъчност се развива хипертония. При децата е по-често в юношеските и възрастовите групи.

Характерно е наличието на различни пациенти (с повече от 5-7) стигма на дисембриогенезата на съединителната тъкан при пациенти с наследствен нефрит. Сред стигмите на съединителната тъкан при пациенти с най-чести очен хипертелоризъм, високо небце, неправилно запушване, ненормална форма на ухото, изкривяване на малкия пръст на ръката, "sandalevidnaya пролука" на краката. Наследственият нефрит се характеризира с еднородност на дисембриогенезата на стигмата в семейството, както и с висока честота на разпространението им в пробандите на роднините, чрез които се предава болестта.

В ранните стадии на заболяването се установява изолирано намаляване на частичната бъбречна функция: транспорт на аминокиселини, електролити, концентрация на ацидогенезна функция, други промени са функционален статус като проксимален и дистален нефрон и имат характер на комбинирани частични нарушения. Намаляването на гломерулната филтрация настъпва по-късно, по-често в юношеския период. С напредването на наследствения нефрит се развива анемия.

По този начин, за наследствен нефрит, характеризиращ се с етапи на заболяването: първият латентен стадий или скрити клинични симптоми показват минимални промени в пикочния мехур, след това има постепенен процес на декомпенсация с намалена бъбречна функция с очевидни клинични симптоми (интоксикация, астения, забавено развитие, анемизация). Клиничните симптоми обикновено се проявяват независимо от разслоението на възпалителния отговор.

Наследственият нефрит може да се прояви на различни възрастови интервали, в зависимост от ефекта на гена, който за известно време е в потиснато състояние.