мрежов

  • елементи
  • абстрактно
  • Въведение
  • резултатът
  • Мрежа от кофактор-протеинови взаимодействия
  • Топология на кофактор взаимодействащите протеини в PPI мрежата
  • Експресия на протеини, взаимодействащи със специфични за тъканите кофактори
  • Мрежа от взаимодействия кофактор-болест
  • дискусия
  • заключения
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителни изображения
  • Excel файлове
  • Допълнителна таблица 1
  • Допълнителна таблица 2а
  • Допълнителна таблица 2б
  • Допълнителна таблица 3
  • Допълнителна таблица 4
  • Коментари

елементи

  • Мрежова топология
  • Хранене
  • Анализ на системата

абстрактно

Недохранването е глобален проблем, засягащ популациите в страни с ниски и средни доходи (LMIC) с дефицит на витамини и минерали, както и хората в развитите икономики и градските райони, които консумират излишни калории с недостатъчни нива на някои микроелементи 1, 2, 3, 4, Съобщава се, че всички популации от Германия, САЩ и Обединеното кралство имат недостиг на витамин D, заедно с фолиева киселина в Германия, витамини А и Е в САЩ и витамин Е в Обединеното кралство 1. Недостигът на микроелементи (т.е. твърде нисък или твърде висок) може да допринесе за развитието на свързани с възрастта хронични заболявания 5, 6. Подобряването на разбирането за ролята на микроелементите в реакциите на физиологичните системи 7 е от съществено значение при поддържането на здравето, нуждите на недохранените индивиди 8, насърчаването на здравето и развитието на майката и плода 9, 10, 11 и изискванията на рискови групи като 12-годишна възраст и затлъстяване 13 .

Настоящите препоръчителни дневни дози обикновено се определят чрез комбиниране на едно хранително вещество с едно, най-чувствителното нежелано събитие в най-чувствителната субпопулация 14. Тези препоръки са несъвършени и могат да доведат до неправилна оценка на (не) адекватността на микроелементите поради (i) междуиндивидуална вариабилност в изискванията поради възраст, пол, ниво на активност и метаболитен и социално-икономически статус (напр. 15), (ii ), че нивата на плазмените хранителни вещества може да не отразяват отлагането на тъканите и нуждите 16, и iii) защото те потенциално пренебрегват взаимозависимите и плейотропни ефекти на микроелементите върху биологичните системи, фокусирани върху хранителните вещества. Ако системните взаимодействия не се вземат предвид, може да се обясни защо епидемиологичните проучвания, свързващи индивиди или добавки с микроелементи към заболеваемостта от специфични заболявания, продължават да дават противоречиви констатации (напр. 17, 18, 19).

Няма изчерпателни бази данни, свързващи множество взаимодействия на микроелементи (като кофактори) и компоненти (протеини) с биологични пътища и заболявания. За преодоляване на тази пропаст в знанията са интегрирани данни от няколко източника, за да се създаде всеобхватна база от знания за кофактори, техните протеинови взаимодействия и свързани заболявания. Този набор от данни е представен като интегративна многослойна мрежа, свързваща кофактори, кофактор взаимодействащи протеини, биологични процеси и заболявания (фиг. 1). Този подход се основава на подобен анализ на мрежата от човешки болести, при която болестите са свързани, когато споделят генетични полиморфизми 20 и мрежата за взаимодействие 21 на цинкова протеаза 21. Представеният в този документ анализ на интеграционната мрежа помага да се разкрие как недостатъците на микроелементите (в) могат да повлияят на няколко биологични процеса, което в крайна сметка води до поддържане на здравето или прогресиране на заболяването.

Трето ниво на информация беше добавено към кофактор-протеиновата мрежа, което включваше взаимодействие с гените на болестта. Кофакторът е свързан със заболяване, ако споделя същия кофактор засягащ протеин (и).

Изображение в пълен размер

резултатът

Мрежа от кофактор-протеинови взаимодействия

Четиридесет и девет (49) кофактора са получени от извличането на базите данни EBI CoFactor, Uniprot, Expasy и Metal MACiE (вж. Фигура S1 за класификация на кофакторите по техния произход и фигура S2 припокриването на информацията, предоставена от тези бази данни). ). Открити са общо 2840 уникални кофактор-протеинови взаимодействия между тези 49 кофактори и 2 301 протеини. Пълен списък на кофактор-протеиновите взаимодействия и известни генетични варианти, които променят мястото на свързване на белтъчния кофактор са дадени в Допълнителна таблица SI. Полученото мрежово представяне на кофактор-протеиновите взаимодействия може да бъде намерено на ФИГ. 2, където кофактор взаимодействащите протеини (по-малки възли) са свързани с желаните кофактори (по-големи възли).

След това изследвахме биологичната роля на кофактор-взаимодействащите протеини в протеиновите комплекси. Използвайки алгоритъм за откриване на модули, ние идентифицирахме 12 модула (включително повече от 10 протеина) от силно взаимодействащи протеини (вижте Таблица 1 и Допълнителни таблици S2a и b). Повечето модули съдържат протеини, взаимодействащи с кофактори. Анализът на функционалното обогатяване разкри, че протеините в модулите са обогатени за биологични концепции (GO) или пътища (KEGG, Reactome и Biocarta) със силно значение, потвърждавайки, че идентифицираните модули групират протеини, които споделят функционално значими взаимодействия.

Маса в пълен размер

Топология на кофактор взаимодействащите протеини в PPI мрежата

Четиридесет и шест (46) от 300 гъбични протеини, намерени в базата данни i2d, взаимодействат с кофактори. Тестовете за пермутация показват, че кофактор-взаимодействащите протеини нямат значителна тенденция да бъдат заредени протеини в сравнение със случаен набор от невзаимодействащи протеини (P = 0, 13, тест за пермутация).

Експресия на протеини, взаимодействащи със специфични за тъканите кофактори

Анализът на тъканно-специфичната експресия на кофактор-взаимодействащи протеини разкрива, че 1 271 (44,8%) от тези протеини се експресират във всички тъкани, 236 (8,3%) протеини се смесват, 133 (4,7%) протеини се обогатяват в групата .362 ( 12,7%)) протеини са тъканно подобрени, 236 (8,3%) протеини са тъканно обогатени (обобщени в таблица 2 и подробно описани в допълнителна таблица S3), а 63 (2,2%) протеини не са открити. Сравнението с произволно избрани набори протеини разкри, че взаимодействащите кофактор протеини са по-често експресирани във всички тъкани (P

Кофакторите (кръговете) са свързани с болестта GWAS (квадрати), когато протеинът (ите), асоцииран (и) с болестта, взаимодейства с целевите кофактори. Болестите са кодирани с цвят според процента на GWAS протеини, които взаимодействат с кофактори и се сортират чрез влагане (възходящо отгоре надолу). Ръбовете се претеглят от броя на GWAS протеините, които изискват даден кофактор.

Изображение в пълен размер

Базата данни OMIM съдържа 1335 заболявания, които са свързани с поне един ген, кодиращ кофактор взаимодействащ протеин (31,4% от общо 4299 заболявания; вж. Допълнителна таблица S4). В допълнение, 573 от 2 301 взаимодействащи кофактора протеини (24,9%) са свързани с поне едно заболяване, статистически значимо обогатяване (P 5, което гласи, че микроелементите (и по подразбиране техните кофактори) биха били свързани с недостиг на хранителни вещества. реакции и процеси, които осигуряват краткосрочно оцеляване (напр. производство на енергия) над тези, които участват в дългосрочно оцеляване (например възстановяване на ДНК) Въпреки че нашите данни не могат строго да проверят тази хипотеза, те могат да бъдат използвани за оценка на важността на различни микроелементи. Например, кофактор-взаимодействащите протеини бяха свръхпредставени (P = 0,001, хипергеометричен анализ) в гени (протеини), участващи в възстановяването на ДНК (GO: 0006281) Кофактор-взаимодействащите протеини, участващи в кофактор върху целостта на генома, изискват значително повече Mg, Fe-S комплекс и THF (витамин В9), отколкото произволно избрани кофактор-взаимодействащи протеини (Р 40 и показва критична роля Fe-S комплекси в дългосрочна координация на репликацията и възстановяването на ДНК 41 .

За да се разшири тази концепция, взаимодействащите кофактор протеини са свързани със заболявания от базата данни OMIM. Не е изненадващо, че най-често срещаните заболявания са заболявания, свързани с хранителни аспекти като недохранване и хранителна адекватност. Интересното е, че митохондриалната болест също е свързана с голям брой кофактор взаимодействащи протеини. Например важни протеини от митохондриалния комплекс I-II-III (например CYC1, NDUFA1-10, NDUFS1-2-3-7, NDUFV1-2, SDHA/B, COQ6 и PDSS1) и протеини, участващи в енергийния метаболизъм (PDHA1 и ACAD9/VL) взаимодействат с много кофактори, включително магнезий, цинк и NAD. Въпреки това, заболяванията OMIM са предимно менделови (т.е. индивидуални гени) заболявания и вродени метаболитни грешки, които може да са лоши поради храненето в сравнение със сложни заболявания като тези, изброени в базите данни на GWAS. Сложните фенотипове са резултат от взаимодействието между множество полиморфизми с ниско проникване и фактори на околната среда.

Последните наблюдения показаха ползите от нормализирането чрез запълване на недостига на микроелементи, които често са свързани с прекомерна консумация на диети от западен тип. При затлъстели индивиди няколко кардиометаболитни маркера са положително модулирани, като се приема, че хранителните вещества са били допълнени след 8 седмици 46. Тези резултати подкрепят нашето наблюдение, че свързаните със затлъстяването протеини взаимодействат с голям брой различни кофактори, засягащи различни подсистеми, като пътищата и процесите, участващи и допринасящи за сърдечно-съдовото здраве. Следователно затлъстелите индивиди могат потенциално да се възползват от целенасочено подобряване на бионаличността на микроелементите. Интересното е, че авторите на изследването предполагат, че подобренията в кардиометаболитните маркери могат да бъдат резултат от подобрения в митохондриалната функция, които, както е описано тук, са свързани с голям брой кофактор взаимодействащи протеини.

Схематично представяне на три потенциални приложения на кофакторна взаимодействаща протеинова мрежа. Първият път (син) може да се използва за идентифициране на протеини, биологичен път (пътища) (в синята циркулация в мрежата) и клиничен фенотип (и) или заболяване, които трябва да бъдат модулирани чрез неговата намеса, базирана на хранителни вещества. композиции. Вторият път (червен), който следва обратния подход, при който кофактор-взаимодействащите протеини (обградени в червено в мрежата), участващи в биологичния път (пътища) или заболяване, което представлява интерес, могат да бъдат картографирани в мрежата за идентифициране на кофактори - и използване на разширени хранителни вещества - които трябва да бъдат насочени към интервенции, базирани на хранителни вещества, за да се модифицират тези фенотипове, които представляват интерес. Третият път (зелен) може да разчита на мрежата за изследване на потенциалния произход на междуиндивидуалната променливост в отговор на хранителна намеса чрез изследване на генетични варианти на кофактор-взаимодействащи протеини, участващи в протеини и пътеки (циркулиращи в тялото в зелено). мрежа), свързана с необходимите клинични маркери.

Изображение в пълен размер

Освен това, пътищата, показани на Фигура 4, могат да бъдат наблюдавани по специфичен за тъканите начин в случаите, когато желаните патологични физиологични състояния включват само една или няколко тъкани. В такива случаи мрежата първо ще бъде съкратена, за да поддържа само протеини, експресирани във всички тъкани (т.е. "прочистващи" протеини) и обогатени и/или засилени протеини в тъканта (ите), свързани с разследваното състояние. Такава стратегия може да подобри разследването на ефекта от наличието на кофактори или хранителни интервенции чрез намаляване на потенциалната намеса на протеините (и свързаните с тях пътища), несвързани със състоянието, което се разследва. По същия начин, специфичната за тъканите и/или състоянието регулация на протеиновата активност може да бъде взета предвид при създаването на специфична за контекста мрежа 47. Познаването на регулациите след транслацията обаче може да е твърде оскъдно, за да се използва напълно в момента.

Ограниченията на компилирането на кофактор-протеиновите взаимодействия и мрежовия анализ са наличието на данни в базата данни на кофактор и пристрастието на публикацията. Резултатите, представени в тази статия, обаче осигуряват интегриране на данни от различни източници, за да се създаде по-всеобхватна системна база от знания за метаболитните и кофактор-променящите процеси. Развитието на тази база от знания за взаимодействието кофактор-протеин осигурява достъп до по-добро проучване и обяснение на ефектите от приема на мултивитамини и минерали върху различни процеси, в различни тъкани и в различни метаболитни състояния и заболявания.

заключения

Метаболизмът на "настройката" 48 за оптимизиране на здравето и забавяне или предотвратяване на заболяването 49 е малко вероятно да бъде възможен с еднократни хранителни интервенции. Системният подход, описан тук, показва припокриващи се метаболитни процеси, които често изискват множество кофактори от различни хранителни компоненти (например метални йони спрямо витамини). Тези данни и резултати се разпространяват, за да се оцени как честотата на популацията и алелите може да повлияе на специфичните биологични процеси, идентифицирани в този анализ и как приемът на храна може да се картографира, като се използва базата знания, разработена в този проект, за да се предвиди хранителните нужди. Целта на това усилие е да допринесе за по-добро молекулярно разбиране на последиците от хранителните дефицити. Представеният тук интегриран анализ на базата данни и мрежата е важна стъпка, която ще бъде основата, на която ще се основават целеви хранителни интервенции, насочени към подобряване на състоянието на микроелементите в опит да нормализират нарушените биологични функции.