елементи

абстрактно

Поддържането на здравословно телесно тегло, доброто хранене и физическата активност намаляват риска от рак с 30%. Биологията, която е в основата на тези взаимоотношения, обаче не е добре разбрана. Изследвахме връзките в напречно сечение между метаболитите и поведението за превенция на рака, както и значението между свързаните с рака пътища сред 120 участници (50% мъже, среден ИТМ 26,6 kg/m2, средна възраст 54) без анамнеза за тютюнопушене или рак. попълнени въпросници, физически измервания и предоставени кръвни проби. Нецелевият ядрено-магнитен резонанс засне 223 измервания на метаболит. Факторният анализ се извършва отделно за аминокиселините, мастните киселини и липопротеиновите групи. Линейната регресия, коригирана за повече променливи, беше използвана за оценка на връзките между препоръките за превенция на рака и факторите, съдържащи метаболит (p-стойност 1. Увеличението на честотата на рака отразява растежа на населението, застаряването на населението и промените в разпространението и разпределението на рисковите фактори. многобройни ракови заболявания, ще доведат до непрекъснато нарастване на раковата тежест през следващите десетилетия 2 .

Смята се, че възпалението, оста на инсулиновия растежен фактор, половите стероиди и специфичните диетични компоненти или хранителни вещества играят критична роля във връзката между диетата, телесното тегло, физическата активност и развитието на рак 7, 8, 9, 10 ограничени от ограниченията на дизайна на изследването, като факторите на начина на живот обикновено се изучават индивидуално (например физическа активност или телесно тегло) и броят на изследваните пътища е ограничен. За да се постигне напредък в тази област, са необходими подходи, които отчитат множество поведения в начина на живот и предоставят информация за множество биологични процеси.

резултатът

Характеристиките на 120-те участници са показани в Таблица 1. Половината от участниците са мъже, средната възраст е 54 години и 12% нямат или по-малко средно образование. Разпространението на участниците, които се съобразяват с указанията за здравословно тегло, варира в зависимост от използваното измерване; 46% са имали здравословно тегло, използвайки критерии за ИТМ, 64% са имали здравословно тегло, използвайки критерии за обиколка на талията, а 46% са имали здравословно тегло, използвайки критерии за телесни мазнини. По-голямата част от участниците (61%) заявяват, че консумират плодове и зеленчуци поне 5 пъти на ден, 91% заявяват, че нямат повече от 2 напитки на ден (мъже) или повече от 1 напитка на ден (жени) и 58% са имали поне 150 минути лека активност или 75 минути интензивна физическа активност на седмица.

Маса в пълен размер

метаболитно

Графика на натоварването на метаболитните фактори на мастните киселини. Сивите ленти показват положителни натоварвания, белите ленти показват отрицателни натоварвания, прекъснатите линии показват прага 0, 4, за да идентифицират метаболитите, които натоварват фактора.

Изображение в пълен размер

Графика на факторното натоварване за аминокиселинни фактори 1-4. Сивите ленти показват положителни натоварвания, белите ленти показват отрицателни натоварвания, прекъснатите линии показват прага 0, 4, за да идентифицират метаболитите, които натоварват фактора. Съкращения: FA; мастна киселина, LA; линолова киселина, MUFA; мононенаситени мастни киселини, АА; аминокиселина, С; холестерол, CE; естер на холестерола, D; средно, DHA; докозахексаенова киселина, PUFA; полиненаситени мастни киселини, SFA; наситени мастни киселини, UnSat; прогнозна степен на ненаситеност.

Изображение в пълен размер

Графика на факторното натоварване за липопротеинови фактори 1–4. Сивите ленти показват положителни натоварвания, белите ленти показват отрицателни натоварвания, прекъснатите линии показват прага 0, 4, за да идентифицират метаболитите, които натоварват фактора. Съкращения: C; холестерол, CE; естер на холестерола, D; средно, FC; свободен холестерол, HDL; липопротеин с висока плътност, липопротеин със средна плътност IDL, L; липиди, LDL; липопротеин с ниска плътност, Р; частици, компютър; фосфатидилхолин, PG; фосфоглицериди, PL; фосфолипид, SM; сфингомиелини, TG; триглицериди, VLDL; липопротеин с много ниска плътност.

Изображение в пълен размер

Графика на факторното натоварване за липопротеинови фактори 5–12. Сивите ленти показват положителни натоварвания, белите ленти показват отрицателни натоварвания, прекъснатите линии показват прага 0, 4, за да идентифицират метаболитите, които натоварват фактора. r означава липидното съотношение, напр. rM-VLDL-C е съотношението на общия холестерол към общия липид в VLDL среда. Съкращения: C; холестерол, CE; естер на холестерола, D; средно, FC; свободен холестерол, HDL; липопротеин с висока плътност, липопротеин със средна плътност IDL, L; липиди, LDL; липопротеин с ниска плътност, Р; частици, компютър; фосфатидилхолин, PG; фосфоглицериди, PL; фосфолипид, SM; сфингомиелини, TG; триглицериди, VLDL; липопротеин с много ниска плътност.

Изображение в пълен размер

Маса в пълен размер

Физическата активност е свързана с шест метаболит-съдържащи фактора. Неспазването на препоръките за физическа активност е свързано с по-ниски стойности на FA фактор 2, LP фактор 3 и LP фактор 10 (състоящи се главно от малки HDL метаболити). Неспазването на препоръките е свързано с по-високи нива на АА фактор 1 (аланин, хистидин, изолевцин, левцин, валин, фенилаланин и тирозин), АА фактор 3 и LP фактор 12 (IDL). Няколко фактора, свързани с физическата активност, също са свързани с измерванията на здравословното телесно тегло, включително FA фактор 2, AA фактор 3, LP фактор 3 и LP фактор 12.

Неспазването на препоръките за алкохол е свързано с по-ниски стойности за фактор AA 1 (ß (SE) = -0, 62 (0, 29) и по-високи резултати за фактор LP 10 (ß (SE) = 0,80 (0, 32) ) и зеленчуците са свързани с по-ниски стойности на FA фактор 3 (ß (SE) = -0, 40 (0, 19)), който се състои от n-3 мастни киселини, докозахексаенова киселина и ненаситени мастни киселини.

Изследването на фактори в превантивното поведение идентифицира LP фактор 7 като уникално свързан с BMI, LP фактор 8 с обиколка на талията и FA фактор 3 е ясно свързан с консумацията на плодове и зеленчуци. Други асоциации са често срещани между поне два доклада за превенция.

дискусия

В този анализ на 120 мъже и жени без рак, факторният анализ на всеки химичен клас метаболити идентифицира редица връзки между участието в превантивното поведение на рака и измерването на метаболитите. Метаболитните мерки, свързани с поведението за превенция на рака, включват биомаркери на възпалението, инсулинова чувствителност, както и кардиометаболитен риск; аберации в липидни класове, липидни концентрации в HDL, VLDL, TG подкласове и размер на липидните частици. Много от тези метаболити участват в пътища, свързани с рака, и следователно метаболитните асоциации могат да осигурят механизми за разбиране, които свързват участието в превенцията на рака в поведението при развитието на рака.

Неспазването на препоръките за физическа активност се характеризира с повишени метаболити на аминокиселини с разклонена верига (BCAA): левцин, изолевцин и валин (фактор АА (3), които преди това са били свързани с по-висок ИТМ при възрастните 13 популация и инсулинова резистентност 23. заедно с физическата активност и консумацията на плодове и зеленчуци са косвено свързани с фактори на мастните киселини, които се характеризират с мастни киселини, за които е известно, че медиират инсулинова резистентност, линолова, докозахексаенова, мононенаситени и полиненаситени мастни киселини 24. Тези открития може да са от значение за Kujala et al 25 предполагат, че намаленият катаболизъм на BCCA и следователно повишените нива на BCAA в кръвта могат да бъдат механично включени в регулирането на окисляването на мазнините и да доведат до по-лошо метаболитно здраве. .

В сравнение с други патогенни пътища, като инсулинова резистентност и възпаление, е по-малко известно за значението на липидния метаболизъм и синтез за развитието на рак и други аспекти на биологията на раковите клетки. Експерименталните данни показват, че някои от ключовите ензими, участващи в синтеза на холестерол и FA, допринасят за миграцията на раковите клетки и прогресирането на заболяването чрез ангиогенеза и клетъчна инвазия. .

Епидемиологичните доказателства за липидни биомаркери и риск от рак са противоречиви. Мета-анализът на риска от дислипидемия и колоректален рак предполага, че високият TG и общият холестерол могат да бъдат рискови фактори, докато ниският HDL може да намали риска от колоректален рак 30. Мета-анализът на серумните липиди и риска от рак на гърдата установява само връзка между висок TG и повишен риск от рак на гърдата и относителният риск (0, 93) е умерен 31. Неотдавнашна публикация от проучване за здравето на жените заключава, че интервенциите при сърдечни заболявания, които понижават апо В или увеличават HDL, могат да помогнат за намаляване на риска от рак32.

Важно изключение при идентифицирането на по-здравословни метаболитни профили сред хората, които отговарят на препоръките за превенция на рака, е консумацията на алкохол. Асоциациите между факторите AA и LP с консумацията на алкохол бяха в обратна посока, както в случая с телесно тегло и физическа активност. Това може да отразява изследваната популация; Участниците, които съобщават, че консумират повече алкохол, обикновено са по-слаби и малко хора (9%) съобщават, че консумират повече от това ръководство. Може също така да отразява, че умерената консумация на алкохол (т.е. извън препоръките за превенция на рак) е свързана с риск от рак33, но може да има защитен ефект върху други хронични заболявания като коронарна болест на сърцето 34, инсулт 35 и диабет 36, което може да доведе до по-здравословен метаболитен профил. В подкрепа на тази идея, предишно проучване, което профилира консумацията на алкохол при близо 10 000 млади възрастни във Финландия 16, открива сложни връзки между метаболитите, включително редица консумиращи алкохол липидни метаболити, които са обратни за по-ниска консумация с последващи изпъкнали или низходящи склонове. Проучване за контрол на рака може да е по-подходящо за разбиране на връзките на метаболитите с консумацията на алкохол в контекста на рака.

В заключение, нашето проучване показва, че превантивното поведение при рак е свързано със сложни метаболитни сигнатури. Резултатите потвърждават предишни констатации и също така дават нови прозрения за различните молекулярни процеси, свързани с мазнини, физическа активност, алкохол и консумация на плодове и зеленчуци. Биомаркерите за превантивно поведение при рак могат да служат като механични връзки и могат да помогнат за по-нататъшното разбиране на сложните връзки между превантивното поведение и развитието на рака. За потвърждаване на констатациите са необходими по-големи проучвания и са необходими генетични данни, за да се оцени причинно-следствената връзка на метаболита и начина на живот и риска от рак. Изследвания за контрол на рака също са необходими, за да се установи пряка връзка между метаболитите и рака.

методи

Население

Проектът BC Generations (BCGP), най-голямото проучване за профилактика на рака в Британска Колумбия (BC) и част от проекта National Canada Partnership for Tomorrow 41, е перспективно, дългосрочно кохортно проучване. Между 2009 и 2014 г. приблизително 30 000 участници на възраст 35-69 години от цяла БК са били включени в проучването и ще ги следват до 50 години. Участниците попълниха стандартен въпросник за начина на живот и здраве, предоставиха кръвни проби и приблизително 90% от тях бяха или оценени за физически измервания, или предоставени самостоятелни измервания. Това пилотно проучване идентифицира всички участници, които отговарят на следните критерии: не е наблюдавано пушене или рак в началото на лечението в миналото, не са били бременни и са взети кръвни проби за физически измервания в рамките на 90 дни след попълване на въпросника и физическа оценка, и имаше кръв. време за обработка (събиране за съхранение) по-малко от 24 часа. От тази популация е избрана случайна извадка от 60 мъже и 60 жени. Размер на пробата 120 отразява изследователския характер на нашата изследователска цел.

Променлива в начина на живот с

Плодовете и зеленчуците, консумирани в обикновен ден, се отчитат като брой порции пресни, замразени, консервирани или варени плодове и зеленчуци. Средният брой, количество и вид алкохолни напитки на седмица се отчитат отделно. Напитката се определя като 12 унции бира, 5 унции вино или 1,5 унции ликьор/спиртни напитки. Обучен персонал оценява мерките за затлъстяване. Височината беше измерена с помощта на метър на стадиона. Теглото и процентът на телесните мазнини се измерват чрез биоелектричен импеданс (Tanita BC-418, Tanita Corporation of America Inc.). Обиколката на колана беше измерена с точност до инч с помощта на рулетка, подравнена с върха на илиачния хребет. Времето, прекарано физически активно и заседнало през предходната седмица, беше оценено чрез кратък въпросник на Международната физическа активност (IPAQ-SF). IPAQ-SF е валидиран въпросник, който обхваща различни области на физическа активност (на работа, у дома, активен транспорт и свободно време), включително време, прекарано в седене и физическо натоварване при физическа активност (лека, лека и енергична) 42. На петима участници липсваше информация за физическата активност, всички останали показатели бяха пълни за 120 участници.

Участие в превенцията на рака

Насоките на WCRF/AICR за превенция на рака 4 са използвани за определяне на участието в превенцията на рака. Ние се фокусирахме върху четири основни насоки за профилактика на рака; (1) постигане и поддържане на здравословно тегло през целия живот, (2) бъдете физически активни, (3) консумирайте здравословна диета с акцент върху растителните храни и (4) ограничете приема на алкохол. Участието в превантивно поведение беше определено като да/не. Обиколката на талията и телесните мазнини бяха допълнително изследвани като мерки за здравословно телесно тегло, тъй като те са по-точни показатели за прекомерно затлъстяване от ИТМ 37. Точките на срязване по периметъра на талията 43 и телесната мазнина 44 са избрани от предишните дефиниции за нормално тегло и наднормено тегло/затлъстяване. Превод на предпазните насоки за популацията BCGP е даден в таблица 3.

Маса в пълен размер

Вземане на кръвни проби

Кръв на гладно се събира в търговска медицинска лаборатория на Общността съгласно стандартните техники за вземане на кръв. Гладуването има минимален ефект върху повечето метаболити 38. След събирането кръвта временно се съхранява при 4 ° C на мястото на медицинската лаборатория и се изпраща на следващия ден на лед в преработвателната лаборатория за пристигане. Кръвта се обработва съгласно стандартната оперативна процедура BCGP 46. Накратко, кръвта, събрана в вакуумни епруветки EDTA, се центрофугира при 1300 g (4 ° C) със спирачка в продължение на 10 минути, за да се отдели плазмената фракция. Плазмата се прехвърля в криовиали и се съхранява при -80 ° C до 24 часа след вземането на кръв. Визуално се наблюдават проби без хемолиза и липидемия.

Профилиране на метаболит

Профилирането на плазмен метаболит е извършено от Nightingale Health Ltd. (Вантаа, Финландия). Платформата е приложена в много епидемиологични проучвания 12, 21, 47 и подробен протокол е публикуван преди 48. Високопроизводителната, напълно автоматизирана NMR платформа осигурява количествено определяне на липопротеинови липиди и подкласове, мастни киселини (FA) и FA състави, кетонни тела, аминокиселини, гликолиза и метаболити, свързани с глюконеогенезата. Пълен списък на измерванията на метаболитите е даден в Допълнителна таблица 2. Платформата е събрала 225 измервания на метаболита. От тези два метаболита; нивата на глюкоза и лактат бяха изключени за общо 223 метаболита, тъй като нивата на глюкоза бяха много ниски, докато нивата на лактат бяха значително по-високи от често наблюдаваните, което предполага гликолиза. В противен случай лабораторният доклад показва високо качество на пробата: разпределението на метаболитите съответства на стойностите, наблюдавани в други големи кохортни проучвания, всички проби са подложени на мерки за контрол на качеството, които проверяват за нередности на пробата и признаци на деградация. Средният успех за количествено определяне на биомаркери е 98,7%.

Статистически анализ

Използвана е многовариативна линейна регресия за оценка на връзката между индивидуалното превантивно поведение и метаболит-съдържащите фактори. Превантивното поведение при рак е оценено като 0 за съответствие или 1 за неуспех. Моделите бяха адаптирани според възрастта, пола и образованието. За счетоводното отчитане честотите на фалшиво откриване бяха изчислени, използвайки метода на q стойност за всяка експозиция поотделно 49. Статистическата значимост беше определена на p 50, 51, 52, 53, което доведе до избора на статистическа значимост, която ние предлагаме в малко пилотно проучване. Въпреки че целите на изследването и по този начин анализите се фокусираха върху метаболитните асоциации по отношение на участието в препоръките за начин на живот за профилактика на рака, бяха установени връзки между отделни метаболити и непрекъснати измервания на ИТМ, физическа активност, консумация на алкохол и консумация на плодове и зеленчуци. 6) за улесняване на сравнението с предишни и бъдещи изследвания. Използвана е линейна регресия, коригирана за възраст, пол и образование, за да се оцени промяната в поведението на начина на живот до 1-стандартно увеличение на дисперсията в лог-трансформирания метаболит.

Статистическите анализи бяха извършени с помощта на R версия 3.3.1 (R Foundation for Statistics Computing, Виена, Австрия) и Stata версия 14.0 (Stata Inc., TX, USA). Протоколът за изследване е одобрен от Съвместния съвет по научна етика на Университета на Британска Колумбия и Агенцията за борба с рака на Британска Колумбия (номер на одобрение: H17-00004). Всички изследвания са извършени в съответствие с насоки и разпоредби. Всички участници в проучването предоставиха писмено информирано съгласие.

Наличност на данни

Файлове с данни, генерирани по време и/или анализирани по време на настоящото проучване, са достъпни от съответния автор при разумно искане и със съгласието на проекта Generation BC.

Благодаря

Тази работа беше подкрепена от Канадското общество за борба с рака (грант # 704735).

Електронен допълнителен материал

Допълнителен материал

Коментари

Изпращайки коментар, вие се съгласявате да спазвате нашите Общи условия и насоки на общността. Ако смятате, че това е обидно действие, което не отговаря на нашите условия или насоки, моля, сигнализирайте за неподходящо.