Обобщение

herba

Гликогенозите са обозначени с ензимен дефект или номера на последователности, отразяващи историческата последователност на тяхното откриване. Герти и Карл Кори допринесоха най-много за изясняването на метаболизма на захарта със своите открития. Те се фокусираха главно върху процеса на разграждане на гликогена в клетките. Те разкриха т.нар Кори цикъл на обратимо превръщане на глюкоза и гликоген в организма. Те откриха глюкоза-1-фосфат и фосфорилаза, които участваха в разграждането на гликогена. Те открили, че болестта на Gierke се причинява от дефицит на чернодробна глюкоза-6-фосфатаза и причинява гликогеноза III. тип е дефицит на разклоняващ се ензим, амило-1,6, глюкозидаза. Двойката Кори пристигна 1947 г. Нобелова награда за откриването на каталитичната конверсия на гликоген.

Ключови думи: на гликогеноза - история на наследствени метаболитни нарушения - въглехидратна обмяна - Герта и Карл Кориовци - Кори цикъл.

Лек Обз, 59, 2010, бр. 12, стр. 488 - 490.

Обобщение

Болестите за съхранение на гликоген се обозначават или с дефицитния ензим, или с номер на тип, който отразява историческата последователност на изясняването. Герти и Карл Кори направиха много важни открития, които изясниха въглехидратния метаболизъм. Тяхната работа усъвършенства разбирането за разграждането на гликогена в клетките и за метаболитната регулация. Те изясняват „цикъла на Кори“, процесът, при който тялото обратимо преобразува глюкоза и гликоген. Те откриха глюкозо-1-фосфат („естерът на Кори“) и фосфорилаза, ензимът, участващ в разграждането на гликогена. Те също така откриха, че заболяването на ван Гирке е дефицит на чернодробна глюкозо-6-фосфатаза, а заболяването за съхранение на гликоген тип III е дефицит на разкъсващия ензим амило-1,6 глюкозидаза. През 1947 г. на Coris е присъдена Нобелова награда за откриването на хода на каталитичната конверсия на гликоген.

Ключови думи: Болести за съхранение на гликоген, история на вродени грешки в метаболизма, метаболизъм на въглехидратите, Carl a Gerty Cori, Cori цикъл.

Лек Обз, 59, 2010, 12, с. 488 - 490.

Гликогенозите са хетерогенна група от наследствени метаболитни нарушения, при които гликогенът се натрупва в повишена степен в тъканите или има анормална структура. Известни са повече от 12 вида и са разделени според ензимния дефект и засягането на тъканите. При гликогенозата черният дроб, мускулите и сърцето са най-често засегнатите органи (8).

Гликогенозите се идентифицират с римски цифри, които отразяват историческата последователност на откритието им, или с името на автора, който ги е описал за първи път. Първите гликогенози са описани в края на 20-те и началото на 30-те години въз основа на доказателства за масивно натрупване на гликоген в отделни органи, най-често в черния дроб и сърцето. По това време причините за натрупването на гликоген не са изяснени, тъй като липсват отговори на основните въпроси относно метаболизма на въглехидратите. Как се регулира концентрацията на глюкоза в кръвта и как се метаболизира захарта? Известно е, че диабетът и инсулинът държат болестта под контрол. Биохимичните механизми на тези процеси обаче не бяха ясни.

Най-голямата заслуга за изясняване на биохимичните процеси в метаболизма на захарта има Герта и Карл Кори (фиг. 1), които въвеждат значителни познания по въпроса за гликогенозата (17). Те бяха единствените възпитаници на Медицинския факултет на Карловия университет в Прага, които получиха (през 1947 г.) Нобелова награда (7).

В изследователската си работа те първоначално са се фокусирали върху изследването на метаболизма на захарта „in vivo“ и неговата хормонална регулация (20). Те са разработили перфектни аналитични методи за количествено определяне на глюкоза, гликоген, лактат, неорганичен и органичен фосфат (15).

Те откриха, че адреналинът понижава мускулния и чернодробния гликоген. Вече е известно, че мускулният гликоген не оказва значително влияние върху нивата на кръвната глюкоза. От тези факти Корис заключава, че мускулният гликоген трябва да образува междинно съединение, което постъпва в черния дроб чрез кръвта. Това вещество е лактат (6). Разграждането на гликогена в мускулите, т.е. гликогенолизата, освобождава глюкозо-6-фосфат, който се разцепва чрез гликолиза, произвеждайки 2 молекули АТФ като източник на енергия. При липса на кислород се получава енергия от пируват, който се превръща в лактат чрез лактат дехидрогеназа. Освободеният лактат се поема от черния дроб, където се превръща в пируват чрез глюконеогенеза и глюкоза, която снабдява мускулите с помощта на кръвен поток. Това беше много важно откритие, чрез което Coriids разкриха гениален цикъл на освобождаване и поглъщане на глюкоза в тялото. Цикълът на Кори е израз на връзката между глюкозата и гликогена с производството на лактат по време на анеробна гликолиза в мускулите (5).

Coris осъзнава, че познаването на физиологичните процеси не е достатъчно, за да изясни регулаторните процеси на метаболизма на захарта, но е необходим анализ на тъканни проби. Експерименталната работа със скелетни мускули от жаби успя 1936, за да изолира особено важен междинен продукт за разграждане на гликоген, глюкозо-1-фосфат, наречен Cori ester според тях (17). Това беше първата стъпка в превръщането на гликогена в глюкоза. И тъй като тази реакция беше обратима в някои случаи, това беше и последната стъпка в превръщането на кръвната глюкоза в гликоген.

След изолирането на глюкоза-1-фосфат, Коридите се фокусират върху ензимологията. Те идентифицираха и изолираха много ензими в гликогенолизата и синтеза на гликоген. Откритието на фосфорилази, отговорни за катализирането на превръщането на гликогена в глюкоза-1-фосфат, беше изключително. Те показаха, че мускулната фосфорилаза съществува в две форми, фосфорилаза "а", която кристализира лесно и е активна без добавянето на АМР, и фосфорилаза "b", много по-разтворима, неактивна без АМФ. След пречистване на фосфорилазите (11), кориовците успяха да синтезират гликоген „in vitro“. Това е първата биологична макромолекула, синтезирана в епруветка.

Герта Кори след дипломирането си във Виена през През 1920 г. тя започва работа в педиатрията и се посвещава на клинични изследвания. След години изследователска работа в лабораторията, тя копнееше за клинична работа. Тя се фокусира върху болестта на Гирке. Тя е първата, която описва вид гликогеноза, кръстен на немски патолог при 7-годишно момиче с екстремна хепатомегалия с натрупване на гликоген в черния дроб (10).

Чернодробна глюкозо-6-фосфатаза е измерена при 6 пациенти с болест на Gierke.В два фатални случая ензимът на практика липсва. Дефицитът на ензим на глюкоза-6-фосфатаза като причина за това заболяване е открит от Кори в r. 1952 г. (5). По-късно е доказано, че болестта на Gierke има множество подтипове. Тип Ib се различава от класическата форма Ia по дефект в транспорта на глюкоза-6-фосфатаза (14).

Гликогенозата II беше проблематична. от типа, описан от холандския патолог Помпе при 7-месечно дете, чиято причина за смърт е идиопатична сърдечна хипертрофия (16). Освен сърдечно засягане, детето е хипотонично с изразена мускулна слабост. G. Cori класифицира това заболяване като гликогеноза II. Тип. За сравнително дълго време е загадка защо междинният въглехидратен метаболизъм не е бил засегнат при този тип (4). Едва след откриването на лизозомата в клетката от Кристиан де Дюв (1,2), H. G. Hers изяснява тази загадка, като открива дефицитния ензим алфа-глюкозидаза в лизозомите. Болестта на Помпе е първото открито лизозомно разстройство (12).

Кори също успяха да открият ензимния дефект на гликогеноза III. Тип. Първият пациент с гликогеноза III. тип, описан от Форбс в r. 1953 (9). Момичето е имало тежка хепатомегалия. Coriids, заедно с Barbara Illingworth (13), демонстрират дефицит на разклоняващия се ензим амило-1,6-глюкозидаза в тази гликогенеза.

Местните жители на Прага, Карл Фердинанд Кори (1896-1984) и Герти Тереза ​​Радницова-Кори (1896-1957), неизменно са влезли в историята на биохимията и медицината със своите открития за изясняване на въглехидратния метаболизъм (3). Спецификата на изследването на Кориков е прилагането на биохимията към клиничната медицина и познаването и обяснението на биохимичните промени в заболяванията. Лабораторията на Кори от много години е световен център по ензимология. В тяхната известна лаборатория професор Нидерланд също беше на годишна стипендия, който през През 1949 г. основава Института по обща и клинична биохимия към Медицинския факултет на Университета Коменски в Братислава, първият по рода си в Чехословакия (18, 19).

Исторически аспекти на заболяванията за съхранение на гликоген

(От 1-ва детска клиника на Детската университетска болница и LFUK в Братислава, ръководена от доц. Д-р О. Червенова, д.м.н., кабинет)