Обобщение
Нарушенията на хемокоагулацията задължително придружават
тежки, системни инфекции, които все още имат неблагоприятна прогноза. Наличието на дифузни симптоми на кървене върху кожата (purpura fulminans) показва нарушение на антикоагулантната система на протеин С с последващи тромботични усложнения, особено в микроциркулацията. Следователно заместването на протеин С, което се използва при лечението на вродения му дефицит, стана актуално дори при придобития дефицит по време на сепсис, което води до многократното му приложение при деца с обнадеждаващи резултати. Авторите са използвали Ceprotin при 3 деца с менингококов септичен шок и пулпура фулминани. Те не са имали никакви странични ефекти или усложнения от кървене по време на заместването. Един пациент оцеля с пълно възстановяване, двама пациенти излязоха, единият от тях имаше неизмерими концентрации на протеин С. При двама пациенти физиологичните концентрации на протеин С и постепенното коригиране на параметрите на хемокоагулацията бяха постигнати чрез заместване.
Ключови думи: сепсис - протеин С - хемокоагулация.
Lek Obz, 60, 2011, бр. 1, стр. 46 - 50

хоризонт

  • Дарина BUZÁSSYOVÁ, Рудолф RIEDEL, Monika GREŠÍKOVÁ, Marián HARGAŠ, Tibor ŠAGÁT, Soňa DROBNÁ
  • Цепротин при лечение на сепсис при деца
  • Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 46 - 50

Обобщение
Сериозните системни инфекции с лоша прогноза са задължително придружени от нарушения в състоянието на хемокоагулация. Наличието на дифузни хеморагични признаци върху кожата (purpura fulminans) сигнализира за нарушение на антикоагулантната система на протеин С с последващи тромботични усложнения, локализирани предимно в микроциркулацията. Следователно заместването на протеин С, който се използва за лечение на вроден дефицит на протеин С, е актуално и за лечение на придобития му дефицит при сепсис, а приложението му при педиатрични пациенти доведе до обещаващи резултати. Авторите са използвали протеин С при лечение на три деца с менингококов септичен шок и пулпура фулминани. Не са наблюдавани странични ефекти по време на приложението на протеин С, както и липса на усложнения при кървене. Един пациент оцеля с пълно възстановяване, двама пациенти, включително този с нулева концентрация на протеин С, умряха. Нормални стойности на протеин С с последващо постепенно нормализиране на коагулационните параметри са достигнати след приложението му при двама пациенти.
Ключови думи: сепсис, протеин С, хемокоагулация
Лек Обз, 60, 2011, 1, с. 46 - 50

Тежкият сепсис, характеризиращ се със системен възпалителен отговор, хипоперфузия и полиорганна дисфункция, винаги е свързан с нарушения на коагулацията, най-често дисеминирана интраваскуларна коагулация. Връзката между възпалението и предкоагулацията е под формата на порочен кръг - те се усилват взаимно: възпалителните цитокини активират коагулацията, инхибират фибринолизата и антикоагулантните фактори, тромбинът стимулира възпалителния отговор чрез активиране на левкоцити и ендотел. При тези процеси протеин С, заедно с антитромбин и инхибитор на тъканния фактор, е една от най-ефективните системи за инхибиране и регулиране на хемостазата. Той работи заедно с протеин S и тромбомодулин. Системата протеин С се намесва в патомеханизмите на сепсиса много изчерпателно: в допълнение към антикоагулантния ефект (инактивиращ плазмените фактори FVIIIa и FVa регулира производството на тромбин) също и профибринолитичен ефект (чрез свързване с инхибитора на плазминогенния активатор PAI-1), способността му да модулира анти -възпалителен отговор и. Чрез свързване с ендотелния рецептор, протеин С влияе на генната експресия и блокира транслокацията на ядрения фактор NFβ, който е от съществено значение за синтеза на провъзпалителни цитокини и адхезионни молекули (6, 8).

Плазмената концентрация на протеин С е 4-5 g/ml, биологичният полуживот при физиологични условия е 6-8 часа. Концентрацията на протеин С зависи от няколко фактора - от синтеза (особено в черния дроб), от неговото активиране на ендотелната повърхност чрез свързване с ендотелния протеин С рецептор, от инактивирането му от плазмените ензими и разграждането от протеолитични ензими, освободени от активирани левкоцити . В случай на активиране на коагулацията (напр. Дисеминирана интраваскуларна коагулация), нейният биологичен полуживот е значително съкратен (дори до около 20 минути), има придобит дефицит на протеин С, който участва в исхемия до некроза на тъкани и органи от дифузна микроциркулация, върху кожата с класически образ на пурпура фулминани, както го познаваме при вроден дефицит. Установени са ниски концентрации на протеин С при тежки, животозастрашаващи състояния, независимо от възрастта, микробиологичния агент сепсис, наличие на шок и степен на хиперкоагулация (1, 7, 8, 11).

Целта на нашия доклад за случая е да посочи възможностите за коригиране на нарушения на хемокоагулацията в случаи на тежък сепсис при деца. В една клиника за една година прилагахме С протеин при 3 пациенти с придобит дефицит на протеин С. Всички те имаха перкутна инфекция със септичен шок и клинични прояви на пурпура фулминани. Доказаният патоген е Neisseria менингит, серотип B.

По-рано здраво 6-годишно момче е хоспитализирано след кратко предварително заболяване с продължителност около 12 часа. Вечер имаше треперене, повръщане, повишена температура до 40 ° C, която отшумя след антипиретично лечение. На сутринта майката забелязва обрив по цялото тяло. По време на прегледа от окръжен педиатър се развива разстройство на съзнанието, поради което RZP спешно е транспортиран до капсулната болница. По време на прегледа момчето е имало нарушение на съзнанието (сопор до кома), тахикардия, артериална хипотония, констатациите на аскултация в белите дробове свидетелстват за белодробен оток. Наблюдаваният satO2 е 60%, има дифузни симптоми на кървене по кожата на цялото тяло. След осигуряване на венозен достъп, стартира се обемна реанимация и инотропна подкрепа (допамин + норадреналин), пациентът се интубира и контролира със 100% кислород. След събиране на биологичен материал (включително кръвна култура и цереброспинална течност) за лабораторно изследване се прилага емпирично антибиотично лечение (клафоран, PNC) и кортикоиди. Момчето беше откачено с въздушен транспорт в нашата клиника. Въпреки цялостните реанимационни грижи, тежкият септичен шок продължи при приемането по време на транспортиране (ректална хипотермия 34,5 ° C, артериална хипотония 55/31 mm Hg, satO2 65-80%), клинични признаци на белодробен оток, прогресия на петехии и сливащи се суфузии.

Лабораторните резултати потвърждават инфекция (CRP 76,5 mmol/l, PCT 584,93 ng/ml), нарушаване на вътрешната среда (тежка комбинирана метаболитна и респираторна ацидоза с pH 7,13 и лактат 7,38 mmol/l). Кръвната картина имаше умерена анемия (Hb 97 g/l), тежка тромбоцитопения (38 x 103/l) и хипокоагулационен статус (INR 3,19, AT 47,8%, D-димер 7460 ng/ml). На входния рентген. белият дроб е изображение на интерстициален оток. Изчислената прогноза за смъртност според оценката на PRISM е 59,7% (25 bb.).

Продължихме в реанимационните грижи - инотропна подкрепа чрез комбинация от катехоламини, контролирана вентилация, корекции на вътрешната среда и хемокоагулация и др. Независимо от това, циркулаторната нестабилност продължава с повтаряща се асистолия и реанимация, с възобновяване на кръвообращението в рамките на 5 минути. Стойностите на протеин С са само 15% от референтните стойности. Следователно, в рамките на 24 часа след приема, ние допълнихме лечението с инактивиран протеин С (Ceprotin, Baxter AG). При критичната първоначална стойност първоначално прилагахме 100 IU/kg, последвано от 3 допълнителни дози от 75 IU/kg за 6 часа. Още след първото приложение стойността на протеин С надвишава горната референтна граница и е била в рамките на подходящите за възрастта референтни стойности по време на заместването. След заместването стойността на протеин С леко намаля, но остана над препоръчителната стойност от 25% (графика 1).

  • Графика 1. Промени в концентрацията на протеин С след приложение на Ceprotin
  • Графика 1. Промените в нивата на протеин С след заместване на цепротин

Таблица 1 обобщава някои от параметрите, наблюдавани по време на хоспитализация. Интересно е да се потвърди консумацията на ендогенен протеин S след прилагане на инактивиран протеин С. Още след 2-рата доза протеин С състоянието на пациента се подобри значително, след 24 часа лечение циркулацията беше стабилизирана, катехоламините постепенно бяха преустановени. В цереброспиналната течност е открит Neisseria менингит, серотип В. На шестия ден от хоспитализацията пациентът е екстубиран и кожните прояви на кървене са бързо коригирани. Отрицателната находка в цереброспиналната течност на 8-мия ден от лечението потвърждава контрола на инфекцията. Дясната хемипареза продължи в неврологичната находка, контролната КТ беше без патологична находка. На 13-ия ден момчето може да бъде преместено с продължително лечение в възстановително състояние в инфекциозното отделение на капсулната болница. След 7 седмици пациентът беше изписан в домашни грижи.

  • Таблица 1. Избрани лабораторни параметри
  • Таблица 1. Избраните лабораторни параметри

Петмесечното бебе, наблюдавано за дискретна форма на вроден ларингеален стридор и хипотония, вечерта спеше, отказваше да пие, а леко повишаване на температурата беше придружено от разхлабени изпражнения. Майката подаде Парален, бебето заспа. На сутринта детето беше апатично, майката забеляза синини по кожата по време на смяната. При последващото изследване за LSPP, детето е мъртво, хипотермично, периферен пулс нематериален, брадикардия, дишане без дъх, има многобройни петехии и суфузии по кожата. Сърдечно-белодробната реанимация започна, превод в нашата клиника. Тромбоцитопения (23 x 103/l), тежка коагулопатия (INR 3,25, Quick 18,7%, aPTT не се измерва, фибриноген 0,4 g/l, AT III 35,2%, D-димер 8027) преобладават в първоначалните лабораторни тестове.? G/l, протеин С не е измерим, протеин S 31,3%), нарушаване на вътрешната среда с тежка комбинирана метаболитна и респираторна ацидоза (рН 6,95, лактат 10,98 mmol/l), тежка хипогликемия (1,1 mmol/l), CRP 76,5 mmol/l. Образните изследвания потвърдиха дясната паракардиална бронхопневмония. Изчислената прогноза за смъртност според PRISM оценката е 92,2% (35 bps). Започнахме стандартно лечение на септичен шок: обемна реанимация, инотропна подкрепа, корекции на вътрешната среда и коагулация, антиинфекциозно лечение и др.

За да определим неизмеримата концентрация на протеин С, приложехме първата доза Ceprotin (100 IU/kg). Състоянието на полиорганна недостатъчност се оказа необратимо и терапевтично незасегнато. Детето напусна след 6 часа от хоспитализация. Neisseria менингит, серотип B, е демонстриран в кръвна култура.

Петмесечното, досега здраво бебе, получи вечер (39 ° C) температура, която спадна след антипиретици, след което заспи. На сутринта по време на смяната майката забеляза сеитбата по кожата на цялото тяло, наречена RZP, и спешно беше прехвърлена в нашата клиника поради състоянието на заболяване. При постъпване, нарушено съзнание, цианоза, периферен пулс нематериално, дишане без дъх, върху кожата на цялото тяло множество петехии и суфузии (фиг. 1). Беше остро интубиран, реанимиран, първоначално използващ вътрекостен подход.

  • Фигура 1. Клинична картина на пурпура фулминани
  • Фигура 1. Клиничната картина пурпура фулминани

Тежка тромбоцитопения (Tr 38x103/l) и консумационна коагулопатия (INR 2,5, Quick 27,3%, APPT съотношение 5,5, фибриноген 1,2 g/l, ATIII 30%, D-димер 3355?) Доминиран в лабораторни тестове. G/l) с критично намаляване на протеина С (12%), нарушаване на вътрешната среда (pH 7,1, лактат 11,33 mmol/l, гликемия 2,3 mmol/l), високи стойности на възпалителни параметри (CRP 112,6 mmol/l, PCT 235,91 ng/ml). Изчислена прогноза за смъртност според PRISM резултат 97,6% (41 bb.).

Започнахме стандартно лечение на септичен шок: обемна реанимация, инотропна поддръжка, корекции на вътрешната среда и коагулация, антиинфекциозно лечение и др. За критичната концентрация на протеин С посочихме приложението на 2 дози цепротин (100 IU/kg ), което коригира концентрацията на протеин С до референтни стойности (Фигура 2) и вероятно допринася за стабилизиране на жизнените показатели в рамките на 48 часа. Подобрението на параметрите на хемокоагулацията е показано в Таблица 2. Микротромботизацията и исхемията в кожата и подкожната тъкан са причинили образуването на големи кожни дефекти с образуване на големи издутини и дълбоки ерозии с некроза върху акрални части на тялото (дистални стави на пръстите, устни, ушни миди, език). Мозъчна КТ е показана за персистиране на разстройството на съзнанието на 4-ия ден от хоспитализацията, което потвърждава енцефалит с над- и инфанторна дезинтеграция, злокачествен мозъчен оток с низходяща херния и двустранен субарахноиден кръвоизлив фронтопариетално. Неврологично изследване диагностицира арефлекс кома. Необратимите промени причиниха смъртта на пациента на 6-ия ден от хоспитализацията. Neisseria meningitidis, серотип B, е демонстриран в кръвна култура.

  • Таблица 2. Избрани лабораторни параметри
  • Таблица 2. Избраните лабораторни параметри
  • Графика 2. Промени в концентрацията на протеин С след приложение на Цепротин
  • Графика 2. Промените в нивата на протеин С след заместване на цепротин

Въпреки препоръчаните стандартни процедури (обемна реанимация, инотропна подкрепа, антиинфекциозно лечение и др.), Прогнозата на децата с тежки инфекции (тежък сепсис, септичен шок) остава много несигурна и все още е свързана с тежка заболеваемост и смъртност. Това води до търсене на други терапевтични подходи, които са резултат от патомеханизмите на сепсиса, включително нарушения на хемокоагулацията. Съвременните възможности за проследяване на дисбаланса, генериран от инфекция в хомеостазата на коагулацията на течности, доведоха до обширни лабораторни и клинични изследвания. Те доведоха до въвеждането на активиран протеин С в лечението на тежък сепсис при възрастни с потвърдено намаляване на смъртността (9, 10, 12, 13). Активираният протеин С не е въведен в лечението на сепсис при деца поради усложнения на кървенето, така че вниманието е насочено към неговата неактивна форма. Опасенията, че ендотелната дисфункция при сепсис би повлияла на активирането на администрирания инактивиран протеин С (активирането изисква функционален ендотел), не са потвърдени. След приложение на инактивиран протеин С, плазмените концентрации на активиран протеин С могат да се поддържат на достатъчни нива при септично болни. Този факт отваря възможността за по-прецизно лечение на нарушения на хемокоагулацията и разширяване на терапевтичните модалности, базирани на сепсисните патомеханизми (14).

  • Фигура 2. Образуване на издутини и акрална некроза
  • Фигура 2. Развитие на акралните некротични дефекти

Неактивиран протеин С Цепротин се използва при деца за лечение на, в частност, вроден дефицит на протеин С. Това е протеин С, пречистен от човешка плазма с помощта на миши моноклонални антитела. Препоръчителната публикувана доза е 60-80 IU/kg, следващата доза зависи от проследяването на концентрациите на протеин С, докато циркулиращата концентрация на протеин С не трябва да пада под 25%. Към днешна дата няма многоцентрови рандомизирани проучвания, потвърждаващи ефекта му при тежък сепсис (при използване на неограничен етикет). В литературата има съобщения за употребата му най-често при менингококов сепсис и септичен шок, но се използва успешно и при сепсис, причинен от други бактерии (Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) (2, 5).

Авторите диагностицираха и лекуваха 3 деца с остър ход на бактериалната инфекция Neisseria meningitidis, серотип В за една година.Всички пациенти имаха кратко предболяване (приблизително 12 часа) и перкутен ход със септичен шок и клинични прояви на пурпура фулминани . При всички пациенти протеин С първоначално е бил нисък (